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ZYBAN 150 mg comprimés pelliculés à
libération prolongée

ZYBAN
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ZYBAN 150 mg, comprimés pelliculés à libération prolongée.
(GLAXOSMITHKLINE)
XIII L
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 150 mg de chlorhydrate de bupropion.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique: "Liste des excipients".
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés à libération prolongée.
Comprimés blancs, pelliculés, biconvexes et ronds, portant l'inscription « GX
CH7 » sur une face et rien sur l'autre.
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
ZYBAN est indiqué comme aide au sevrage tabagique accompagné d'un soutien
de la motivation à l'arrêt du tabac chez les patients présentant une dépendance
à la nicotine.
Posologie et mode d'administration
ZYBAN doit être utilisé en accord avec les recommandations concernant le
sevrage tabagique.
Le prescripteur devra évaluer la motivation du patient à s'arrêter de fumer. Les
traitements d'aide au sevrage tabagique ont plus de chances de réussir chez les
patients motivés pour s'arrêter de fumer et qui bénéficient d'un soutien de la
motivation.
Les comprimés de ZYBAN doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent
pas être écrasés ni mâchés étant donné que ceci peut mener à un risque accru
d'effets indésirables, y compris des convulsions.
ZYBAN peut être pris avec ou sans aliments (voir rubriques: "Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions" et "Propriétés
pharmacocinétiques").
La durée du traitement est de 7 à 9 semaines.
Bien que la survenue d'un syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement paraisse
improbable, une décroissance posologique progressive peut être envisagée.
En l'absence d'efficacité à la septième semaine, il n'y a pas lieu de poursuivre le
traitement par ZYBAN.
Utilisation chez l'adulte
Il est recommandé de débuter le traitement avant l'arrêt effectif du tabac et de
décider d'une date précise d'arrêt au cours des deux premières semaines de
traitement par ZYBAN (de préférence au cours de la deuxième semaine).

La posologie initiale est de 150 mg par jour pendant les six premiers jours, puis
de
300 mg/jour en 2 prises quotidiennes à partir du 7ème jour.
Les prises successives doivent être espacées d'au moins 8 heures.
La posologie maximale est de 150 mg par prise, et de 300 mg par jour. Elle ne
doit en aucun cas être dépassée.
L'insomnie est un effet indésirable très fréquent qui peut être réduit en évitant
de prendre ZYBAN à l'heure du coucher (à condition de respecter un intervalle
d'au moins 8 heures entre les prises).
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
L'utilisation de ZYBAN chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est pas
recommandée, compte tenu de l'absence de données de tolérance et d'efficacité
chez ces patients.
Utilisation chez le patient âgé
ZYBAN doit être utilisé avec prudence chez le sujet âgé, en raison d'une possible
sensibilité individuelle accrue. La posologie recommandée chez le sujet âgé est
de 150 mg par jour en une prise (voir rubrique: "Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi").
Utilisation chez l'insuffisant hépatique
ZYBAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération
de la fonction hépatique. Compte tenu d'une variabilité plus élevée des
paramètres pharmacocinétiques chez ces patients, la posologie recommandée en
cas d'insuffisance hépatique légère à modérée est de 150 mg par jour en une
prise.
Utilisation chez l'insuffisant rénal
ZYBAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une
insuffisance rénale. La posologie recommandée chez ces patients est de 150 mg
par jour en une prise (voir rubrique: "Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi").

Contre-indications
ZYBAN est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité au
bupropion ou à l'un des excipients.
ZYBAN est contre-indiqué chez les patients présentant un trouble convulsif
évolutif ou présentant un quelconque antécédent convulsif.
ZYBAN est contre-indiqué chez les patients présentant une tumeur du système
nerveux central (SNC) connue.
ZYBAN est contre-indiqué chez les patients qui, à un moment quelconque du
traitement, entament ou poursuivent un sevrage alcoolique ou un sevrage en
tout autre médicament dont l'interruption entraîne un risque de convulsions (en
particulier les benzodiazépines et produits apparentés).
ZYBAN est contre-indiqué chez les patients présentant ou ayant présenté une
boulimie ou une anorexie mentale diagnostiquées.
L'utilisation de ZYBAN est contre-indiquée chez les patients présentant une
cirrhose hépatique sévère.
L'association de ZYBAN aux inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) est
contre-indiquée. Un intervalle d'au moins 2 semaines doit être respecté entre
l'arrêt des IMAO non réversibles et le début du traitement par ZYBAN. Pour les
IMAO réversibles, un intervalle de 24 heures est suffisant.
ZYBAN est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de trouble
bipolaire étant donné qu'il pourrait entraîner un épisode maniaque durant la
phase dépressive de leur maladie.
ZYBAN ne doit pas être administré à des patients déjà traités avec un autre
médicament contenant du bupropion car l'incidence des convulsions est dose-
dépendante.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Convulsions La posologie recommandée de ZYBAN ne doit en aucun cas être dépassée compte tenu du risque dose-dépendant de convulsions. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg par jour de ZYBAN (dose quotidienne maximale recommandée), l'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1000). Le risque de convulsions, au cours du traitement par ZYBAN, est augmenté chez les patients présentant des facteurs de risque qui abaissent le seuil épileptogène. ZYBAN ne doit pas être administré à ces patients, sauf en cas de nécessité absolue et si le bénéfice attendu du sevrage tabagique l'emporte sur le risque de survenue de convulsions. Chez ces patients, la dose maximale à utiliser durant tout le traitement est de 150 mg par jour. Les facteurs de risque suivants doivent être recherchés chez tous les patients : • administration concomitante d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène. (ex : antipsychotiques, antidépresseurs, antipaludéens, tramadol, théophylline, stéroïdes administrés par voie systémique, quinolones et antihistaminiques sédatifs). En cas de prescription de médicaments de ce type chez un patient en cours de traitement par ZYBAN, la dose maximale de 150 mg par jour est préconisée pour la durée de traitement restante. • abus d'alcool (voir rubrique: "Contre-indications"), • antécédent de traumatisme crânien, • diabète traité par hypoglycémiants ou par insuline, • utilisation de produits psychostimulants ou anorexigènes. ZYBAN doit être interrompu et ne doit plus être repris chez les patients qui présenteraient des convulsions sous traitement. Interactions (voir rubrique: "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions") : Des interactions pharmacocinétiques peuvent modifier les concentrations plasmatiques du bupropion ou de ses métabolites, et favoriser ainsi la survenue d'effets indésirables (ex. : sécheresse de la bouche, insomnie, convulsions). Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante de bupropion et de médicaments induisant ou inhibant son métabolisme. Le bupropion inhibe le métabolisme par l'iso-enzyme 2D6 du cytochrome P450. Il convient d'être prudent lorsque des médicaments métabolisés par cette iso-enzyme sont administrés de façon concomitante. Neuropsychiatrie ZYBAN agit sur le système nerveux central en inhibant la recapture de la noradrénaline/dopamine. Des réactions neuropsychiatriques ont été rapportées (voir rubrique: "Effets indésirables"). En particulier, une symptomatologie psychotique ou maniaque a été observée, principalement chez des patients ayant des antécédents psychiatriques connus. Une humeur dépressive peut être un symptôme de sevrage en nicotine. Des cas de dépression, rarement associée à des idées suicidaires et à un comportement suicidaire (y compris une tentative de suicide), ont été rapportés chez des patients en cours de sevrage tabagique. Ces symptômes ont aussi été rapportés lors du traitement par ZYBAN et se produisent généralement en début de traitement. Dans certains pays, le bupropion est indiqué dans le traitement de la dépression. Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées par placebo portant sur des antidépresseurs administrés à des adultes souffrant de dépression majeure et d'autres troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque d'idées suicidaires et de comportement suicidaire liés à l'utilisation d'antidépresseurs chez des patients en dessous de 25 ans, comparativement au placebo. Le prescripteur devra garder à l'esprit la possibilité de survenue d‘une symptomatologie dépressive significative chez les patients qui poursuivent un sevrage tabagique et devra leur donner les conseils appropriés. Les données chez l'animal suggèrent un risque d'addiction. Cependant les études sur le potentiel d'abus effectuées chez l'homme et l'expérience clinique étendue montrent que le bupropion présente un faible potentiel d'abus. Hypersensibilité ZYBAN doit être interrompu en cas de réaction d'hypersensibilité pendant le traitement. Le prescripteur devra garder à l'esprit que les symptômes peuvent s'aggraver ou réapparaître même après l'arrêt de ZYBAN et devra s'assurer que le traitement symptomatique est administré suffisamment longtemps (au moins une semaine). Les symptômes incluent typiquement éruption cutanée, prurit, urticaire ou douleur thoracique. Cependant, des réactions plus sévères peuvent inclure angio-œdème, dyspnée/bronchospasme, choc anaphylactique, érythème multiforme ou syndrome de Stevens-Johnson. Des arthralgies, des myalgies et une fièvre ont également été rapportées, associées à des éruptions cutanées et à d'autres symptômes évocateurs d'hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux d'une maladie sérique (voir rubrique: "Effets indésirables"). Chez la plupart des patients, ces symptômes régressent à l'arrêt du bupropion et après instauration d'un traitement antihistaminique ou corticoïde, et disparaissent progressivement. Hypertension artérielle Des cas d'hypertension artérielle, parfois sévère et justifiant un traitement spécifique (voir rubrique: "Effets indésirables"), ont été rapportés dans la pratique clinique chez des patients recevant du bupropion seul ou associé à un traitement substitutif à la nicotine, que ces patients présentent ou non une hypertension préexistante. Une pression artérielle de fond doit être déterminée au début du traitement et faire l'objet d'une surveillance ultérieure, particulièrement chez les patients qui présentent une hypertension artérielle préexistante. L'arrêt de ZYBAN devra être envisagé en cas d'augmentation cliniquement pertinente de la pression artérielle. Des données cliniques limitées suggèrent qu'un taux de succès plus élevé de sevrage tabagique pourrait être obtenu grâce à l'association de ZYBAN aux dispositifs transdermiques à la nicotine. Cependant une proportion plus importante d'hypertension artérielle apparue durant le traitement a été observée avec cette association. Une telle association nécessite cependant des précautions d'emploi. Il est recommandé de faire une surveillance hebdomadaire de la pression artérielle. Si cette association est envisagée, le prescripteur est appelé à consulter l'information relative aux dispositifs transdermiques à la nicotine. Populations spécifiques
Sujet âgé - L'expérience clinique acquise avec le bupropion n'a pas montré de
différence en terme de tolérance entre le sujet âgé et les autres adultes.
Cependant, l'éventualité d'une plus grande sensibilité chez certains sujets âgés
ne peut être exclue ; la posologie recommandée chez lui donc est de 150 mg
par jour en une prise (voir rubriques: "Posologie et mode d'administration" et
"Propriétés pharmacocinétiques").
Insuffisance hépatique - Le bupropion est largement métabolisé au niveau
hépatique en métabolites actifs, métabolisés à leur tour. Aucune différence
statistiquement significative dans la pharmacocinétique du bupropion n'a été
observée entre les patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée
et les volontaires sains, mais les concentrations plasmatiques de bupropion
présentaient une plus grande variabilité inter-individuelle. Par conséquent,
ZYBAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée. La posologie recommandée chez ces
patients est de 150 mg par jour en une prise.
Tous les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être étroitement
surveillés en raison du risque d'effets indésirables (ex : insomnie, sécheresse de
la bouche) qui pourraient révéler des concentrations plasmatiques élevées du
produit ou de ses métabolites.
Insuffisance rénale - Le bupropion, tout comme ses métabolites, étant
principalement excrété dans les urines, la posologie recommandée est de 150
mg une fois par jour chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. En effet,
le bupropion et ses métabolites actifs risquent de s'accumuler de manière plus
importante (voir rubriques: "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés
pharmacocinétiques"). Ces patients nécessitent une surveillance étroite à la
recherche d'éventuels effets indésirables pouvant révéler des concentrations
plasmatiques élevées du produit ou de ses métabolites.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil
épileptogène, ZYBAN ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité médicale
absolue, c'est-à-dire quand le bénéfice attendu du sevrage tabagique l'emporte
sur le risque potentiel accru de convulsions (voir rubrique: "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi"). Effets du bupropion sur les autres médicaments : Bien que non métabolisés par l'iso-enzyme CYP2D6, le bupropion et son principal métabolite, l'hydroxybupropion, sont des inhibiteurs de l'iso-enzyme CYP2D6. Chez des volontaires sains connus pour être des métaboliseurs importants de l'iso-enzyme CYP2D6, l'administration concomitante de chlorhydrate de bupropion et de désipramine entraîne une forte augmentation (2 à 5 fois sa valeur) de la C et de l'AUC de la désipramine. L'inhibition de l'iso-enzyme CYP2D6 persiste pendant au moins 7 jours après la dernière prise de chlorhydrate de bupropion. L'association à des médicaments d'index thérapeutique étroit et métabolisés principalement par l'iso-enzyme CYP2D6 doit être débutée à la posologie la plus faible possible de ces médicaments. De tels médicaments comprennent certains antidépresseurs (ex : désipramine, imipramine, paroxétine), des antipsychotiques (ex : rispéridone, thioridazine), des bêta-bloquants (ex : métoprolol) et anti-arythmiques de type 1C (ex : propafénone, flecaïnide). Si ZYBAN est ajouté au traitement d'un patient recevant déjà un médicament de ce type, une réduction de la posologie de ce produit devra être envisagée. Dans ces situations, le bénéfice attendu du traitement par ZYBAN devra être attentivement évalué au regard des risques potentiels. Bien que le citalopram ne soit pas principalement métabolisé par le CYP2D6, dans une étude le Cmax et l'AUC du citalopram étaient augmentés respectivement de 30 % et de 40 % par le bupropion. Effets des autres médicaments sur le bupropion : Le bupropion est métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'iso-enzyme CYP2B6 du cytochrome P450 (voir rubrique: "Propriétés pharmacocinétiques"). L'administration simultanée de produits susceptibles d'interférer avec le métabolisme du bupropion via l'iso-enzyme CYP2B6 (ex. substrats du CYP2B6 : cyclophosphamide, ifosfamide, et inhibiteurs du CYP2B6 : orphénadrine, ticlopidine, clopidogrel) peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de bupropion et une diminution des taux du métabolite actif, l'hydroxybupropion. Les conséquences cliniques de l'inhibition du métabolisme du bupropion via l'enzyme CYP2B6 et les modifications secondaires du rapport bupropion/hydroxybupropion ne sont pas connues actuellement. Le bupropion étant largement métabolisé, l'administration concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques (ex : carbamazépine, phénytoïne, ritonavir, efavirenz) ou inhibiteurs enzymatiques (ex : valproate) doit se faire avec prudence, car ceux-ci peuvent modifier son efficacité et sa tolérance clinique. Dans une série d'études portant sur des volontaires sains, le ritonavir (administré à une dose de 100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou le ritonavir 100 mg associé au lopinavir (Kaletra) 400 mg deux fois par jour a réduit, proportionnellement à la dose, l'exposition au bupropion et à ses principaux métabolites d'environ 20 à 80 % (voir rubrique: "Propriétés pharmacocinétiques"). De même, l'administration une fois par jour de 600 mg d'efavirenz pendant deux semaines a réduit d'environ 55% l'exposition au bupropion chez des volontaires sains. Il peut s'avérer nécessaire d'administrer des doses plus élevées de bupropion aux patients prenant l'un de ces médicaments avec du bupropion, mais sans toutefois dépasser la dose maximale recommandée de bupropion. La nicotine administrée par dispositifs transdermiques n'affecte pas la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites. Autres interactions : Le tabac entraîne une augmentation de l'activité du CYP1A2. Le sevrage tabagique peut entraîner une diminution de la clairance des médicaments métabolisés par cette enzyme. Ceci peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, qui peut être particulièrement importante pour ceux qui sont principalement métabolisés par le CYP1A2 et dont l'index thérapeutique est étroit (ex : théophylline, tacrine et clozapine). Les conséquences cliniques du sevrage tabagique sur les autres médicaments partiellement métabolisés par le CYP1A2 (ex : imipramine, olanzapine,
clomipramine, et fluvoxamine) sont inconnues. De plus, des données limitées
indiquent que le tabac peut aussi induire le métabolisme du flécaïnide ou de la
pentazocine.
L'administration de ZYBAN chez les patients recevant parallèlement de la
lévodopa ou de l'amantadine doit être envisagée avec prudence. Des données
cliniques limitées suggèrent une majoration de l'incidence des effets
indésirables (ex : nausées, vomissements, et effets neuropsychiatriques – voir
rubrique: "Effets indésirables") chez les patients traités parallèlement par
bupropion et lévodopa ou amantadine.
Bien que les données cliniques n'aient pas mis en évidence d'interaction
pharmacocinétique entre le bupropion et l'alcool, de rares cas d'effets
indésirables neuropsychiatriques ou de tolérance diminuée à l'alcool ont été
rapportés chez des patients ayant ingéré de l'alcool durant le traitement. La
consommation d'alcool durant le traitement par ZYBAN devra être limitée voire
évitée.
Puisque les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B (IMAO) inhibent le
catabolisme des catécholamines par un mécanisme différent de celui relatif au
bupropion, la prise concomitante de ZYBAN et d'inhibiteurs de la monoamine
oxydase (IMAO) est contre-indiquée (voir rubrique: "Contre-indications") en
raison d'un risque accru d'effets indésirables liés à leur co-administration. Un
délai d'au moins 14 jours devra être respecté entre l'arrêt des IMAO non
réversibles et l'initiation d'un traitement par ZYBAN. Pour les IMAO réversibles,
un délai de 24 heures suffit.
Les études semblent indiquer que l'exposition au bupropion augmente lorsque
les comprimés pelliculés de bupropion à libération prolongée sont pris avec un
repas riche en graisses (voir rubrique: "Propriétés pharmacocinétiques").
Grossesse et allaitement
L'innocuité de ZYBAN au cours de la grossesse n'a pas été établie dans l'espèce
humaine.

Dans une étude rétrospective, le pourcentage de malformations congénitales ou
de malformations cardiovasculaires n'était pas plus important lors de
l'exposition de plus d'un millier de grossesses au bupropion au cours du premier
trimestre qu'après utilisation d'autres antidépresseurs.
Au cours des études expérimentales chez l'animal, aucun effet néfaste direct ou
indirect n'a été observé sur le développement de l'embryon ou du fœtus,
l'évolution de la gestation et le développement péri et post-natal.
L'exposition chez l'animal était cependant similaire à l'exposition systémique
obtenue dans l'espèce humaine à la dose maximale recommandée. Le risque
potentiel dans l'espèce humaine est inconnu.
Les femmes enceintes doivent être encouragées à arrêter de fumer sans utiliser
de pharmacothérapie. L'utilisation de ZYBAN est déconseillée chez la femme
enceinte.
Le bupropion et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
La décision de ne pas allaiter ou de ne pas prendre Zyban sera prise en tenant
compte des avantages de l'allaitement pour le nouveau-né/nourrisson et des
avantages de Zyban pour la mère.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Comme tout produit agissant sur le système nerveux central, le bupropion peut
affecter l'aptitude à réaliser des tâches faisant appel aux capacités de jugement
ou aux capacités motrices et cognitives. Des sensations vertigineuses et des
étourdissements ont également été rapportés sous ZYBAN. Aussi, la conduite
d'un véhicule ou l'utilisation de machines ne doit être envisagée qu'avec
prudence par les patients, et après s'être assurés que la prise de ZYBAN
n'affectait pas leurs performances.
Effets indésirables
La liste ci-dessous apporte des informations sur les effets indésirables identifiés
au cours des essais cliniques, classés par catégorie de système d'organe et par
incidence. Il est important de noter que le sevrage tabagique est fréquemment associé à des symptômes de sevrage en nicotine (ex : agitation, insomnie, tremblements, sueurs), dont certains sont également identifiés comme des événements indésirables associés à ZYBAN. La classification des effets indésirables selon leur fréquence utilise la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), peu fréquents (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur base des données disponibles). du labyrinthe   
* L'hypersensibilité peut se manifester sous la forme de réactions cutanées. Voir
"Affections du système immunitaire " et "Affections de la peau et du tissu sous-
cutané".
**L'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1000). Ces crises sont
principalement généralisées de type tonico-clonique pouvant, dans certains cas,
entraîner une confusion post-critique ou une amnésie (voir rubrique: "Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi").
***Des cas d'idées suicidaires et de comportement suicidaire ont été signalés
au cours du traitement par le bupropion (voir rubrique: "Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi").
Surdosage
L'ingestion aiguë de doses supérieures à 10 fois la dose thérapeutique maximale
a été rapportée. Outre les événements rapportés comme effets indésirables, les
symptômes suivants ont été observés : somnolence, perte de conscience, et/ou
modifications de l'ECG telles que troubles de conduction (y compris un
allongement du QRS), arythmies et tachycardie. On a également signalé un
allongement du complexe QT, mais celui-ci s'accompagnait en général d'un
allongement du QRS et d'une accélération du rythme cardiaque. Bien que la
plupart des patients aient présenté une évolution favorable et sans séquelles, de
rares cas de décès ont été rapportés après ingestion de doses massives de
bupropion.
Traitement : en cas de surdosage, l'hospitalisation est conseillée. L'ECG et les
paramètres vitaux doivent être suivis.
Assurer une oxygénation et une ventilation adéquate du patient. L'administration
de charbon activé est recommandée. Il n'existe aucun antidote spécifique du
bupropion. La suite du traitement se fera en fonction des indications cliniques.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Autres antidépresseurs : Code ATC : N06
AX12.
Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des
catécholamines (noradrénaline et dopamine). Son action est minime sur la
recapture des indolamines (sérotonine). Il n'inhibe pas les monoamine-
oxydases. Le mécanisme d'action du bupropion dans l'aide à l'abstinence
tabagique n'est pas connu, mais son action serait médiée par des mécanismes
noradrénergiques et/ou dopaminergiques.
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale de 150 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme
de comprimé à libération prolongée chez des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (C ) d'environ 100 nanogrammes par ml sont atteintes après environ 2,5 à 3 heures. Les valeurs de l'AUC et de la C du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, augmentent proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 50 et 200 mg après administration unique et entre 300 et 450 mg/jour en administration chronique. Les valeurs de la C l'hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois supérieures à celles du bupropion. Le thréohydrobupropion présente une C comparable à celle du bupropion, mais une AUC environ 5 fois supérieure à celle du bupropion. Les pics de concentration plasmatique de l'hydroxybupropion et du thréohydrobupropion sont atteints environ 6 heures après l'administration d'une dose unique de bupropion. Les taux plasmatiques d'érythrohydrobupropion (un isomère du thréohydrobupropion, également actif) ne sont pas quantifiables après administration d'une dose unique de bupropion. La C du bupropion, après administration chronique de 150 mg 2 fois par jour, est comparable aux valeurs observées après dose unique. Pour l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, les valeurs de la C respectivement 4 et 7 fois plus élevées à l'état d'équilibre qu'après une prise unique. Les concentrations plasmatiques de l'érythrohydrobupropion sont comparables à celles du bupropion à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre du bupropion et de ses métabolites est atteint en 5 - 8 jours. La biodisponibilité absolue du bupropion n'est pas connue ; les données sur l'excrétion urinaire montrent cependant qu'au moins 87 % de la dose de bupropion est absorbée. Deux études portant sur l'administration de comprimés pelliculés à libération prolongée dosés à 150 mg de bupropion à des volontaires sains semblent indiquer une augmentation de l'exposition au bupropion lorsque les comprimés de ZYBAN sont pris avec des aliments. En effet, dans ces deux études, lorsque la prise de bupropion avait été effectuée après un déjeuner riche en graisses, le pic de concentration plasmatique du bupropion (Cmax) était augmenté de 11 % et de 35 %, tandis que l'exposition totale au bupropion (AUC) était augmentée de 16 % et de 19 %.
Distribution
Le bupropion est largement distribué avec un volume de distribution apparent
d'environ 2000 litres.
Le bupropion, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion sont modérément
liés aux protéines plasmatiques (respectivement 84 %, 77 % et 42 %).
Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Les
études chez l'animal montrent que le bupropion et ses métabolites actifs
franchissent la barrière hémato-encéphalique et le placenta.
Métabolisme
Le bupropion est largement métabolisé chez l'homme. Trois métabolites
pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma :
l'hydroxybupropion et les isomères amino-alcool (thréohydrobupropion et
érythrohydrobupropion). Ces métabolites peuvent avoir une importance clinique
car leurs concentrations plasmatiques sont aussi élevées, voire plus, que celles
du bupropion. Ils sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains
d'entre eux n'ont pas été totalement identifiés, mais pourraient comporter des
dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.
Les études in vitro ont montré que le bupropion était métabolisé en son
métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'iso-enzyme
CYP2B6, tandis que les iso-enzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont moins
impliquées. En revanche, la formation du thréohydrobupropion s'effectue par
réduction du groupement carbonyle et n'implique pas les iso-enzymes du
cytochrome P450 (voir rubrique: "Interactions avec d'autres médicaments et
autres formes d'interactions").
Le potentiel d'inhibition du cytochrome P450 par le thréohydrobupropion et
l'érythrohydrobupropion n'a pas été étudié.
Le bupropion et l'hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs de l'iso-
enzyme CYP2D6, avec des valeurs respectives de Ki de 21 et 13,3 µM (voir
rubrique: "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions").
Après administration orale d'une dose unique de 150 mg de bupropion, aucune différence n'a été observée entre fumeurs et non fumeurs pour les valeurs de la C , la demi-vie, le T , l'AUC et la clairance du bupropion et de ses principaux métabolites.
Des études menées chez l'animal ont montré que le bupropion induisait son
propre métabolisme après administration sub-chronique. Chez l'homme, aucune
induction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion n'a été mise en
évidence chez les volontaires ou les patients qui recevaient les posologies
recommandées de bupropion pendant 10 à 45 jours.
Elimination
Après administration orale de 200 mg de 14C-bupropion chez l'homme, 87 % et
10 % de la dose radioactive ont été retrouvés respectivement dans les urines et
les fèces. La fraction de la dose de bupropion éliminée sous forme inchangée
n'était que de 0,5 %, valeur reflétant l'important métabolisme du bupropion.
Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10 % de la dose
radioactive administrée.
La clairance apparente moyenne après administration orale de chlorhydrate de
bupropion est d'environ 200 l/h et la demi-vie d'élimination moyenne du
bupropion est d'environ 20 heures.
La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est d'environ 20 heures. Le
thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination
plus longues (respectivement 37 et 33 heures).
Populations spécifiques

Insuffisants rénaux
L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs peut être
réduite chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Des
données limitées récoltées chez des patients souffrant d'insuffisance rénale
terminale ou ayant une fonction rénale modérément à sévèrement altérée
indiquent que l'exposition au bupropion et à ses métabolites était accrue (voir
rubrique: "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs n'est,
statistiquement, pas significativement différente entre les patients atteints de
cirrhose hépatique légère à modérée et les volontaires sains, bien qu'elle
présente une plus forte variabilité inter-individuelle (voir rubrique: "Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi").
Chez les patients ayant une cirrhose hépatique sévère, la C
bupropion sont fortement augmentées (C augmentée de 70 % environ et AUC multipliée par 3) et une plus grande variabilité est observée comparativement aux volontaires sains. La demi-vie moyenne est également augmentée (d'environ 40 %). Pour l'hydroxybupropion, la C moyenne est plus faible (d'environ 70 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 30 %). Le T médian est retardé (d'environ 20 h), et les demi-vies moyennes sont augmentées (multipliées par 4 environ) par rapport au volontaire sain. Pour le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion, la C à être plus faible (d'environ 30 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 50 %), le T médian est retardé (d'environ 20 h), et la demi-vie moyenne est plus longue (multipliée par 2 environ) par rapport au
volontaire sain (voir rubrique: "Contre-indications").
Sujets âgés
Les études pharmacocinétiques réalisées chez le sujet âgé ont montré des
résultats variables.
Une étude en dose unique a montré que la pharmacocinétique du bupropion et
de ses métabolites ne différait pas entre le sujet âgé et l'adulte jeune. Une autre
étude pharmacocinétique en dose unique et en doses répétées a suggéré que
l'accumulation du bupropion et de ses métabolites pourrait être plus importante
chez le sujet âgé. L'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différences
de tolérance entre patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité
des sujets âgés ne peut être exclue (voir rubrique: "Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi").
Données de sécurité préclinique
Lors des expérimentations animales, l'administration de doses de bupropion très
supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme a provoqué, entre
autres, les symptômes dose-dépendants suivants : ataxie et convulsions chez le
rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien et
augmentation de la mortalité dans les deux espèces. En raison d'une induction
enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'homme, ces expositions
systémiques chez l'animal étaient comparables à celles observées chez l'homme
à la dose maximale recommandée.
Dans les études chez l'animal, des modifications hépatiques ont été observées
qui reflètent l'effet d'un inducteur enzymatique hépatique. Aux doses
recommandées chez l'homme, le bupropion n'induit pas son propre
métabolisme. Ceci suggère que les résultats hépatiques obtenus chez les
animaux de laboratoire ont une importance limitée dans l'évaluation et la
mesure du risque lié au bupropion
Les données de génotoxicité indiquent que le bupropion est un agent faiblement
mutagène pour les bactéries et non mutagène pour les mammifères. Par
conséquent, il n'est pas considéré comme agent génotoxique chez l'homme. Des
études chez le rat et la souris ont confirmé l'absence de carcinogénicité dans ces
espèces.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau
cellulose microcristalline
hypromellose
chlorhydrate de cystéine monohydraté
stéarate de magnésium
Pelliculage
hypromellose
macrogol 400
dioxyde de titane (E171)
cire de carnauba
Encre d'impression
oxyde de fer noir (E172)
hypromellose
Incompatibilités
Sans objet
Durée de conservation
2 ans.
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dans
l'emballage d'origine.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîtes contenant des plaquettes thermoformées (Polyamide – Aluminium –
PVC/Aluminium).
Chaque boîte contient 30, 40, 50, 60 ou 100 comprimés. Chaque plaquette
thermoformée contient 10 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Précautions particulières d'élimination et manipulation

Pas d'exigences particulières
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Rue du Tilleul, 13
B-1332 Genval
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
22/05/2000 - 7/2/2005 – 03/2010
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
11/2010.

Source: http://ww.w.hopitalsanstabac.be/images/documents/noticezyban.pdf