Medical Care |

Medical Care

##SEVER##

/b/blog.uchceu.es1.html

Blog.uchceu.es



Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
DOCUMENTO DE CONSENSO Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la
Lluís Masana, Fernando Civeira, Juan Pedro-Botet , Isabel de Castro,
Miguel Pocoví, Núria Plana, Rocío Mateo-Gallego, Estíbaliz Jarauta y Àngels Pedragosa
Sociedad Espa˜ nola de Arteriosclerosis, Espa˜ Recibido el 11 de julio de 2013; aceptado el 26 de julio de 2013 Disponible en Internet el 14 de septiembre de 2013 La hipercolesterolemia familiar (HF) es una de las enfermedades genéticas más frecuentes y de mayor gravedad, que invalida y acorta la vida a los pacientes que la padecen.
El tratamiento hipolipemiante mejora de forma sustancial el pronóstico de los pacientes con HF y, por ello, es imprescindible que reciban el tratamiento adecuado. La Sociedad Espa˜ Arteriosclerosis (SEA) ha sido, y es, pionera en el diagnóstico y el tratamiento de la HF y, desde sus inicios, este grupo de pacientes ha sido objeto de su máximo interés clínico y científico, y muy especialmente para las Unidades de Lípidos de la SEA, donde se atiende a la mayor parte de sujetos con HF en Espa˜ na. Este documento surge de la voluntad de nuestra sociedad de actualizar el conocimiento científico para ofrecer a los médicos que controlan a estos pacientes unas directrices claras con respecto al diagnóstico y al tratamiento. Estas directrices destacan 2 aspectos principales: diagnosticar la enfermedad lo más precozmente posible y reducir de forma más temprana el colesterol LDL hasta valores normales. En los próximos a˜ conseguir, entre todos los agentes implicados, que la inmensa mayoría de los pacientes con HF conozcan su diagnóstico y tengan a su disposición el tratamiento adecuado.
2013 Elsevier Espa˜ na, S.L. y SEA. Todos los derechos reservados.
Expert consensus on the detection and clinical management of familial
Familial hypercholes- Familial hypercholesterolemia (FH) is one of the most common and severe genetic Clinical management diseases, causing disabilities and premature death to those who suffer it. Lipid-lowering therapy substantially improves the prognosis of FH patients and, therefore, appropriate pharmacolo- gical treatment is of the utmost importance. The Spanish Society of Arteriosclerosis (SEA) has always been a pioneer in the diagnosis and treatment of FH. Since its inception, FH has been one of the main areas of clinical and scientific interest, mainly for Lipids Units of the SEA, where most patients with this pathology are referred in Spain. This document arises from the willingness of our society to update the scientific knowledge on this subject and to provide ∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: (J. Pedro-Botet).
0214-9168/$ – see front matter 2013 Elsevier Espa˜ na, S.L. y SEA. Todos los derechos reservados.
Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Detección y manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar physicians with clear clinical guidelines regarding diagnosis and treatment of FH. These gui- delines can be summarized in two main aspects: early diagnosis of the disease and a rapid normalization of LDL cholesterol. In the coming years, health providers should accomplish that the majority of patients with FH are aware of their diagnosis and that adequate treatment is provided.
2013 Elsevier Espa˜ na, S.L. y SEA. All rights reserved.
El receptor LDL (LDLr)
La hipercolesterolemia familiar (HF; OMIM #143890) es un El LDLr se sintetiza como una proteína de 120 kDa y se trastorno genético autosómico codominante del metabo- concentra en la membrana celular en invaginaciones de la lismo de las lipoproteínas caracterizado por concentraciones membrana recubiertas de clatrina. El LDLr reconoce y une plasmáticas muy altas de colesterol unido a las lipoproteínas a las apo B de las LDL y también a la apo E de las partículas de baja densidad (cLDL), xantomas tendinosos y un riesgo remanentes. Tras un complejo proceso de endocitosis migra muy alto de enfermedad coronaria prematurapenetran- a los endosomas, donde por la acidificación de los endoso- cia de la HF es próxima al 100%, lo que significa que la mitad mas la partícula LDL se metaboliza, y el LDLr se recicla a la de la descendencia de una persona afectada tendrá el cLDL superficie celular ( elevado desde el nacimiento, sin diferencias entre sexos.
La producción del LDLr está estrechamente regulada por La causa de la HF fue descrita por los investigadores un mecanismo de retroalimentación en respuesta a las varia- Goldstein y quienes encontraron que la enferme- ciones en la concentración intracelular de esteroles y la dad era consecuencia de un defecto en la captación celular demanda celular de colesterol. El gen LDLR modifica su de las LDL. Ellos describieron el metabolismo de las partí- expresión en respuesta a la concentración de esteroles gra- culas LDL, el receptor celular responsable de su captación cias a la presencia en su zona promotora de secuencias, (LDLr) y el gen encargado de la síntesis del receptor LDL denominadas sterol regulatory element (SRE), que inte- (LDLR). Además, detallaron las primeras mutaciones en el ractúan con el factor de transcripción sterol regulatory LDLR responsables de la enfermedad. La gran mayoría de element-binding proteins (SREBP-2), un sensor intracelular los casos de HF son causados por mutaciones en el LDLR, de esteroles.
pero también se produce por mutaciones en la apolipopro- teína (apo) B, que es el ligando en las LDL para el LDLr, o en el gen PCSK9, una serin-proteasa que regula el reciclado El gen del receptor LDL (LDLR)
intracelular del LDLr. La frecuencia de mutaciones en APOB y PCSK9 causantes de HF no supera el 10% de los casos de El gen que codifica el receptor de LDL se divide en 18 exones.
HF en la mayoría de las poblaciones estudiadas. Además, en El exón 1 codifica el péptido se˜ nal de 21 aminoácidos nece- torno al 20-40% de los sujetos con características clínicas sario para el transporte a la superficie celular. Los exones de HF no presentan mutaciones en estos 3 genes, por lo que 2 al 6 codifican la región de unión a apo B y consta de otros loci tienen que estar implicados en la HF o bien pue- 7 repeticiones en tándem de 40 aminoácidos cada una. Los den representar formas poligénicas. Muy recientemente se exones 7 al 14 codifican la zona con alta homología con ha propuesto como causa adicional de HF una mutación en el precursor factor de crecimiento epidérmico (EGF). Este el gen de la apo E (p.Leu167del), que es una deleción del dominio es necesario para la disociación de las LDL del LDLr aminoácido 149 de apo en el endosoma y posterior reciclado del receptor. El exón 15 es un dominio de glucosilación cuya función es desconocida, pero se cree que se relaciona con la estabilización del recep- tor. El exón 16 codifica el dominio transmembrana del recep- tor esencial para el anclaje de la LDLr a la membrana celular, La HF es uno de los trastornos hereditarios más frecuentes.
y los exones 17 y 18 codifican el dominio citosólico. El recep- Se estima una prevalencia en la población en torno a 1:500 tor de LDL puede ser descrito como una proteína quimérica.
y 1:1.000.000 para heterocigotos y homocigotos, respec- Se compone de una serie de dominios funcionalmente distin- tivamente. En algunas poblaciones con cierto aislamiento tos que pueden funcionar independientemente uno del otro.
genético y elevada consanguinidad, como canadienses fran- Hoy en día se han descrito más de 1.000 mutaciones en ceses, libaneses cristianos, sudafricanos Afrikaner, o judíos LDLR en pacientes con HF a lo largo de muchas poblaciones Ashkenazi, la prevalencia puede llegar a 1:100 sujetos, y entonces un peque˜ no número de mutaciones en el LDLR son Las mutaciones causantes de HF en el LDLR se han clasificado responsables de gran parte de los casos de HFembargo, en la mayor parte de poblaciones, incluida la espa˜ Las mutaciones clase 1 se conocen como «alelos nulos».
mayor variabilidad genética, la HF es causada por cientos En estos tipos de mutaciones no se produce proteína funcio- de mutaciones diferentes. Solamente en Espa˜ nal. Las mutaciones clase 2 son alelos defectuosos para el crito más de 250 mutaciones diferentes en el LDLR como transporte entre el retículo endoplasmático y el aparato de causantes de la enfermedad Golgi; estas mutaciones se encuentran dentro de los exones Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
El receptor LDL (LDLr) se sintetiza como un precursor de 120 kDa y se procesa en el aparato de Golgi, desde donde es transportado a la superficie celular a las invaginaciones recubiertas de clatrina de la membrana. Allí se une a la partícula LDL. El complejo se transporta a los endosomas, donde se disocia y se libera el LDLr a la superficie celular. La unión de PCSK9 con el LDLr acelera su degradación lisosomal.
que codifican la unión del ligando y el precursor EGF. Las tienen el cLDL un 20-25% más bajo, responden mejor a las mutaciones clase 3 son alelos defectuosos en las que el LDLr estatinas y tienen un menor riesgo de enfermedad coronaria.
se sintetiza y se transporta a la superficie celular, pero no Mutaciones en la proproteína convertase subtilisin/kexin es capaz de unirse a las partículas de LDL. Las mutaciones tipo 9 (PCSK9) se asocian a HF. Al ser el tercer responsable, clase 4 se conocen como alelos defectuosos para la interna- a la hipercolesterolemia secundaria a PCSK9 se la conoce lización del complejo LDL-LDLr. Finalmente, las mutaciones con HF3. PCSK9 es una proteína sérica que se une al LDLr clase 5 codifican los LDLr que no son capaces de liberar las en la superficie celular y favorece su degradación en el partículas de LDL en los endosomas, evitando que el LDLr se lisosoma. Las mutaciones en PCSK9 que producen ganan- recicle a la superficie celular. Parte de la heterogeneidad en cia de su función se asocian con una disminución en el las manifestaciones clínicas de la HF se atribuye al tipo de número de LDLr en la superficie celular debido a un menor mutación responsable. Recientemente, un estudio llevado reciclado del mismo y un fenotipo clínico semejante a la a cabo por nuestro grupo, con 436 pacientes espa˜ En un estudio reciente realizado por Talmud et con mutaciones conocidas en el LDLR clasificados como ale- ha sugerido que muchos de los pacientes en los que no se los nulos o alelos defectuosos, ha demostrado que pacientes detecta la mutación a pesar de tener criterios clínicos para con mutaciones tipo alelo nulo muestran un fenotipo clínico el diagnóstico podrían representar una forma poligénica de más grave y mayor aterosclerosis carotídea que aquellos con la enfermedad en la que varias mutaciones de genes con mutaciones defectuosas, independientemente de la edad, el efectos discretos sobre la colesterolemia se transmitieran género y otros factores de riesgo lipídicos y no lipídicos hereditariamente de forma conjunta.
Otros genes asociados a hipercolesterolemia
Los pacientes heterocigotos suelen tener concentraciones Algunos pacientes presentan mutaciones en APOB como de cLDL que doblan a la media de la población desde el responsables de la HF. En estos casos, la hipercolestero- nacimiento. En la edad adulta suelen encontrarse entre 250- lemia se denomina apo B-100 defectuosa familiar (FDB) 350 mg/dl en los heterocigotos y por encima de 600 mg/dl La primera y principal mutación en APOB causante de HF en los homocigotos desde el nacimiento. Este aumento de resulta de la sustitución del aminoácido 3500 de glutamina na de un aumento del número total de par- por arginina (R3500Q).
tículas LDL circulantes debido a un catabolismo disminuido Datos recientes revelan que, en comparación con pacien- y, por tanto, una vida media aproximadamente doble de tes con HF con mutaciones LDLR, los pacientes con FDB lo normal. Las características de las partículas LDL en la Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Detección y manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar HF no se diferencian de las LDL de la población normoli- Criterios diagnósticos de la Dutch Lipid Clinic Net- pémica, salvo que su concentración plasmática es superior.
work (DLCN) para la hipercolesterolemia familiar Las concentraciones de triglicéridos suelen ser normales o solamente discretamente elevadas y suele ser un dato diferencial con otra hipercolesterolemia genética, la hiperli- Historia familiar pidemia familiar combinada. La concentración de colesterol a) Familiar de primer grado con enfermedad de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) es normal.
cardiovascular precoz (< 55 a˜ La presencia de xantomas tendinosos es frecuente en personas mayores de 40 a˜ nos heterocigotos y casi constantes b) Familiar de primer grado con en la primera década de la vida en los sujetos homocigotos.
cLDL > percentil 95 Su localización más característica es el tendón de Aquiles, c) Familiar de primer grado con xantomas pero también son frecuentes en codos y extensores de los tendinosos o arco corneal dedos de las manos. La presencia de xantomas tendinosos se nos con cLDL > percentil 95 asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular prematura, especialmente en mujeres, y mayor riesgo de Historia personal tendinitis. En los últimos a˜ nos, y gracias a la posibilidad a) El paciente tiene historia de enfermedad de tratamientos eficaces para la hipercolesterolemia desde coronaria precoz (< 55 a˜ nos varón; < 60 a˜ la juventud, la prevalencia de xantomas tendinosos ha des- cendido mucho. El arco corneal en las primeras décadas de b) El paciente tiene historia de enfermedad la vida es otro depósito lipídico superficial característico cerebrovascular o arterial periférica precoz de la HF que en ocasiones se utiliza como criterio diagnóstico nos varón; < 60 a˜ en algunos algoritmos.
Examen físico La enfermedad coronaria es el problema clínico funda- a) Xantomas tendinosos mental de la HF. Sin tratamiento, y con el estilo de vida b) Arco corneal en pacientes < 45 a˜ occidental actual, aproximadamente el 85% de los varones y el 50% de las mujeres sufrirían un episodio coronario antes Datos bioquímicos (cLDL en mmol/l [mg/dl]) nos de edad, y es responsable del 80% de la mor- talidad total. En algunas zonas del mundo, hasta el 10% de 6,5-8,4 [250-329] la enfermedad coronaria prematura se debe a la HF, aunque 5,0-6,4 [190-249] en la mayor parte de las poblaciones es responsable del 1 al 4,0-4,9 [155-189] 3% de la misma. Afortunadamente, la enfermedad coronaria Análisis genético ADN está disminuyendo en los últimos a˜ nos, y registros proce- a) Mutación funcional en los genes LDLR, dentes del Reino Unido y Holanda nos indican una reducción superior al 50% en las últimas 2 décadas 8 puntos: diagnóstico cierto; 6-7: diagnóstico probable; 3-5: diagnóstico posible; < 3: diagnóstico improbable.
Criterios diagnósticos de la
total o LDL, que permiten establecer o no la sospecha clí- nica de HF. Civeira et al.los puntos de corte más El diagnóstico de HF se basa en criterios clínicos, bioquí- discriminantes para establecer la sospecha diagnóstica en micos y Estos son: historia personal y familiar distintos rangos de edad en la población espa˜ de hipercolesterolemia severa o enfermedad cardiovascular Junto a la presencia de xantomas, estas concentraciones de precoz, depósitos de colesterol en forma de arco corneal o LDL tienen un elevado grado de predictibilidad de la pre- xantomas tendinosos, y presencia de una mutación funcio- sencia de mutación genética. El estudio ecográfico de los nal en alguno de los 3 genes involucrados en la patogenia tendones de Aquiles facilita la detección de xantomas ten- de la enfermedad. El diagnóstico de certeza se establece dinosos que no se perciben mediante la exploración manual, en pacientes con historia personal y familiar de hipercoles- por lo que se recomienda su práctica en estos terolemia severa y la presencia de una mutación funcional.
na se ha desarrollado una metodología que per- Sin embargo, esta concurrencia de datos no puede concre- mite el acceso relativamente rápido al diagnóstico genético tarse en todos los pacientes, por lo que se han establecido basado en técnicas de secuenciación masiva que permite índices diagnósticos basados en aspectos clínicos. Los índi- ces más utilizados son los de la red de unidades de lípidos de Holanda (DLCN) y los índices de MedPed y del regis- Puntos de corte de cLDL para la detección de tro Simon Broome. El más utilizado en nuestro medio es el hipercolesterolemia familiar con mayor sensibilidad y espe- DLCN, que basa el diagnóstico clínico en 5 aspectos, como cificidad en Espa˜ son la historia familiar de dislipidemia y cardiopatía isqué- mica, la historia personal, los datos de exploración física, los datos bioquímicos y los estudios genéticos (Esto permite otorgar una puntuación que estratifica la posibili- dad diagnóstica en diagnóstico definitivo, probable, posible o improbable. El MedPed y el Simon Broome son de inte- rés dado que ofrecen unos valores de corte de colesterol, Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Fenotipo + / Genotipo - Factores de riesgo mayores en paciente con hiper- colesterolemia familiar Varón > 30 a˜ Mujer > 45 a˜ nos o menopáusica Fumadores activos Historia familiar de CI precoz
Diagnóstico genético Familiar varón 1.con CI antes de los 55 a˜ Familiar mujer 1.con CI antes de los 60 a˜ Diagnóstico clínico cLDL muy alto
Superior a 330 mg/dl cHDL bajo
Inferior a 40 mg/dl Superior o igual a 140/90 mm Hg o en tratamiento Genotipo + / Fenotipo - Lp(a) alta
Superior a 50 mg/dl Variabilidad entre diagnóstico clínico y genético en Tipo 1 alelo negativo la hipercolesterolemia familiar.
CI: cardiopatía isquémica; cHDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol de las lipoproteínas de baja estudiar todas las mutaciones asociadas a la enfermedad densidad; Lp(a), lipoproteína(a).
(Liponext) ) y que sustituye al anti- Fuente: Adaptado de Civeira et guo microchip (lipochip). El acceso al diagnóstico genético de forma generalizada ha modificado el concepto diagnós- mutación y, en concreto, las de tipo 1 con presencia nula de tico de la enfermedad, dado que datos de nuestro país y receptor, determina un mayor riesgo cardiovascular. Estos otros como el Reino Unido muestran que solo en aproxi- datos facilitan la estratificación de riesgo en estos pacientes madamente el 60% de los pacientes etiquetados como HF y, por tanto, la intensidad terapéutica. La cierta (DLCN > 8) se detecta una mutación responsable del los factores que modulan el riesgo vascular en pacientes con Como se ha mencionado en el capítulo anterior, estos pacientes podrían representar una forma poligénica de la enfermedad con transmisión conjunta de varios Por otro lado, en los pacientes con escasa probabilidad de Detección de la hipercolesterolemia familiar
diagnóstico de HF (DLCN < 3) en los que, por ejemplo, se ha realizado el test genético como parte de un cribado fami- La HF es una de las alteraciones genéticas más frecuentes.
liar, hasta el 16% muestran mutaciones. Ello demuestra la Dado que desde el nacimiento las personas afectadas pre- complejidad del trastorno al que nos referimos y sus induda- sentan cifras de colesterol superiores a las correspondientes bles repercusiones clínicas en al menos 2 ámbitos: el manejo para su edad y sexo, el riesgo aterógeno es muy elevado.
terapéutico y la indicación de generalizar el estudio fami- Una detección precoz del proceso y el tratamiento temprano liar. Así pues, podemos establecer 3 categorías diagnósticas: reducen dicho riesgo a valores similares a los de la población a) pacientes con HF en los que los datos clínicos y gené- no afectada de HF.
ticos son positivos; b) pacientes con datos clínicos positivos La política de detección de HF puede establecerse de (DLCN > 8) pero estudio genético negativo, y c) pacientes con forma generalizada en la infancia, en la edad adulta, por mutación positiva a pesar de una clínica no sugestiva ( cascada diagnóstica a raíz de la detección de un caso índice El reconocimiento de esta variabilidad diagnóstica obliga a o de forma oportunista. En el apartado de recomendaciones matizar la acción terapéutica y de detección del trastorno.
nos referimos a cada una de ellas, pero de forma general.
El diagnóstico de HF acarrea un riesgo cardiovascular alto Debemos plantear el diagnóstico en las siguientes situacio- por definición, si bien una vez diagnosticada la HF debe investigarse la presencia de otros factores de riesgo vascular adicionales, dado que su presencia colabora de forma clara 1. Familiares de primer grado de pacientes diagnosticados en el pronóstico de los Obviamente, los afec- tados de diabetes y enfermedad cardiovascular deben ser 2. Pacientes con historia familiar de cardiopatía isquémica considerados, por definición, de muy alto riesgo. Concentra- ciones elevadas de lipoproteína(a) [Lp(a)] se han asociado 3. Pacientes con historia personal de cardiopatía isquémica a un riesgo superior en este grupo de pacientes, por lo que su determinación es obligatoria. Se recomienda el estudio 4. Cifras de cLDL > 190 mg/dl, o > 160 mg/dl en ni˜ de la presencia de arteriosclerosis subclínica, determinando el índice tobillo-brazo o el grosor íntima-media carotídeo, 5. Detección de arco corneal antes de los 45 a˜ si estas técnicas están disponibles. Así mismo, el tipo de 6. Presencia de xantomas tendinosos.
Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Detección y manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar Resumen de las principales recomendaciones internacionales Estratificación de International Panel on Edad; sexo; historia Familial Hypercho- familiar; tabaquismo; cLDL > 330 mg/dl; (riesgo intermedio) cHDL < 40 mg/dl; (riesgo alto o ECV) Lp(a) > 60 mg/dl Reducción > 50% Consenso para ni˜ reducción > 30% nos: < 130 mg/dl Reducción > 50% Edad; sexo; historia población. Cascada familiar; tabaquismo; cLDL > 250 mg/dl; síndrome metabólico; cHDL < 40 mg/dl; HTA; xantomas tendinosos; Lp(a) > 50 mg/dl ESC/EAS Guidelines (riesgo muy alto) cHDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ECV: enfermedad cardiovascular; HTA: hipertensión arterial; Lp(a): lipoproteína(a).
En todas estas situaciones se recomienda realizar un estu- resumimos las recomendaciones que, con repercusión dio completo del perfil lipídico y hacer una evaluación de los internacional, se han publicado desde entonces componentes del índice DLCN. En las personas con valores de alta probabilidad o certeza diagnóstica clínica se reco- mienda el estudio genético mediante el Liponext.
Dada la elevada prevalencia de la alteración, probable- International Panel on Management of Familial
mente superior a diversas sociedades científicas nas de detección precoz dirigidas a toda la población. Estas consistirían en determinar las cifras de Promovido por la SEA y con el apoyo de la Sociedad Espa˜ colesterol a los 8-9 a˜ nos de edaddado que en esta etapa de Cardiología y la Fundación Espa˜ nola de Hipercolestero- de la vida es cuando las cifras de colesterol son más dis- lemia Familiar, un panel de expertos internacionales propu- criminativas entre los ni˜ nos sanos y los afectados. Además, sieron las primeras recomendaciones a nivel mundial para el las guías clínicas de prevención cardiovascular recomiendan diagnóstico y el tratamiento de la hipercolesterolemia fami- determinar las concentraciones de colesterol a partir de los liar. Entre las principales recomendaciones del documento se encontraban la necesidad de un diagnóstico precoz de la enfermedad; una estrategia de detección basada en la búsqueda de familiares afectados una vez identificado un Principales documentos de consenso y guías
probando; la estratificación del riesgo en los sujetos hete- clínicas sobre hipercolesterolemia familiar
rocigotos de acuerdo con la presencia de otros factores de riesgo; la detección precoz de la arteriosclerosis en fase Desde la publicación a escala internacional de las primeras preclínica; el establecimiento de 3 objetivos terapéuticos guías clínicas para el manejo de la HF ha pasado casi una de cLDL según el riesgo basal, y una estrategia terapéutica La Sociedad Espa˜ nola de Arteriosclerosis (SEA) basada en un estilo de vida cardiosaludable y tratamiento tuvo el acierto de reunir a un grupo de expertos interna- farmacológico escalonado con estatinas potentes como pri- cionales que elaboraron unas recomendaciones que han mera opción, seguido de dosis máximas de estatinas poten- tenido una gran repercusión en el manejo de la enfermedad tes con ezetimiba o resinas de intercambio iónico como desde entonces. Aquellas primeras guías se han seguido segundo nivel de tratamiento farmacológico. La aféresis de de otras conforme el conocimiento de la enfermedad LDL se recomienda cuando después del tratamiento farma- ha ido avanzando y la evidencia científica del beneficio cológico el cLDL es > 200 mg/dl en presencia de enfermedad del tratamiento ha ido aumentando. En este apartado coronaria, o por encima de 300 mg/dl en ausencia de ella Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Otra recomendación novedosa de este documento fue la en dependencia de los factores de riesgo del a sugerencia de iniciar precozmente el tratamiento farmaco- semejanza de la recomendación promovida por la SEA.
lógico en la HF, de acuerdo con la edad, el sexo y el riesgo basal de los sujetos.
Este documento sigue vigente en la actualidad y, como ESC/EAS Guidelines for the Management of
veremos a continuación, las recomendaciones posteriores avalan las realizadas por la SEA en aquel momento.
Las sociedades europeas de Cardiología (ESC) y Arterios- clerosis (EAS), en su documento de manejo clínico de las National Institute for Health and Clinical
dislipidemias publicado en 2011, dedica una sección a la HF Excellence del Reino Unido
con directrices específicas para esta En ellas recomienda el diagnóstico tanto clínico como genético de la no 2008 se publicaron las guías clínicas británicas NICE enfermedad, así como el cribado basado en la extensión del para HF. En ellas se recomienda el diagnóstico clínico basado estudio familiar, y fija unos objetivos muy agresivos, ya que en los criterios del registro británico de Simon Broome. En considera a todos los sujetos afectos de HF heterocigota ellos se da un peso muy elevado a la presencia de enfer- como sujetos de alto riesgo vascular y recomienda objetivos medad coronaria prematura y/o xantomas, y, sin embargo, de cLDL < 100 mg/dl, y < 70 mg/dl cuando el HF es un las concentraciones diagnósticas de cLDL son relativamente sujeto de muy alto riesgo por tener enfermedad coronaria, bajas. Curiosamente, no recomienda un objetivo de cLDL; diabetes u otro equivalente coronario.
en su lugar aconsejan reducir más del 50% la concentra- Gracias a los esfuerzos de la comunidad científica y de ción de cLDL. Tampoco se hace una estratificación del riesgo muchas asociaciones médicas y de pacientes, el diagnóstico basal para instaurar un tratamiento, y recomiendan iniciar y el tratamiento con hipolipemiantes de los sujetos con HF la terapia farmacológica a partir de los 10 a˜ ha mejorado sustancialmente en los últimos a˜ tico de los sujetos heterocigotos tratados, con unas u otras Consenso Belga para el Tratamiento de la
recomendaciones, ha conseguido reducir drásticamente la Hipercolesterolemia Familiar en Ni˜
nos y Adultos
enfermedad cardiovascular en los pacientes diagnosticados en muchos países occidentalesEl reto fundamental en los nos es expandir el diagnóstico en nuestro medio y que el tratamiento prolongado sea la norma en este colec- Publicado en el a˜ no 2011, está muy centrado en el diag- tivo de pacientes paradigma de la prevención cardiovascular nóstico y el tratamiento de los ni˜ Con respecto a los y de la intervención médica coste-efectiva adultos, dice textualmente: «El beneficio, objetivos y tra- tamiento de los adultos con HF heterocigota está ya bien definido», y como referencia citan al consenso del a˜ de la SEA, que consideran de total actualidad. Para los ni˜ recomiendan el diagnóstico a partir de los 2 a˜ sencia de un progenitor afectado, con la idea de establecer Ha quedado patente en los apartados anteriores que los un tratamiento dietético pobre en grasa saturada a partir pacientes con HF heterocigota son un grupo poblacional de de esa edad. El tratamiento farmacológico lo consideran a alto riesgo cardiovascular, con concentraciones plasmáticas partir de los 10 a˜ nos cuando el cLDL sea > 190 mg/dl, o por de cLDL muy elevadas y con amplia variabilidad familiar encima de 160 mg/dl en presencia de historia de enferme- dependiendo de la clase de mutación en el gen del LDLr.
dad coronaria prematura en la familia o factores de riesgo El tratamiento precoz de este grupo poblacional es benefi- cardiovascular. El objetivo del tratamiento lo establecen en cioso y requiere estrategias intensivas de intervención, por reducir el cLDL > 30% entre los 10 y los 14 a˜ lo que es recomendable que su control se realice en las cLDL < 130 mg/dl a partir de los 14 a˜ unidades de lípidos y riesgo vascular. El objetivo terapéu- tico para disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con HF heterocigota es alcanzar una concentración de National Lipid Association Expert Panel on
cLDL < 100 mg/dl, o por lo menos una reducción del 50%, por lo que será preciso utilizar estatinas potentes, con inhibido- res de la absorción de colesterol (ezetimiba), y en su caso Esta asociación de lipidólogos de Estados Unidos publicó con resinas (preferentemente colesevelam) a altas dosis, un número monográfico de la revista Journal of Clinical tratamiento combinado y, en ocasiones, aféresis de LDL Lipidolgy en 2011 dedicado a la HFEn dicho número A pesar de que las modificaciones higiénico-dietéticas se presentan las principales recomendaciones de esta no suelen ser suficientes para alcanzar las concentraciones asociación e incluye capítulos sobre diagnóstico, cribado deseables de cLDL, el estilo de vida saludable sigue siendo y tratamiento, tanto para ni˜ nos como para adultos. Reco- un pilar fundamental en el tratamiento de la HF, con muchos miendan preferentemente el diagnóstico clínico basado beneficios más allá del descenso del cLDL. La modificación en las concentraciones de cLDL ajustadas a la edad. Se del estilo de vida comprende una dieta saludable, la reduc- inclinan por un cribado general a toda la población con con- ción del peso corporal cuando hay sobrepeso/obesidad, no centraciones de cLDL > 190 mg/dl en la edad adulta, o por fumar y una actividad física moderada encima de 160 mg/dl en ni˜ nos. Con respecto al tratamiento, La dieta recomendada incluye una menor ingesta de recomiendan iniciar el tratamiento farmacológico cuando el grasas saturadas y colesterol (grasa total 25-35% de las calo- cLDL es > 190 mg/dl, con objetivos terapéuticos diferentes rías totales, grasas saturadas menos del 7% de las calorías Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Detección y manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar totales, colesterol menos de 200 mg/día), el uso de esteroles la concentración de cLDL es > 160 mg/dl o, en pacientes vegetales (1,5-2 g/día) y de fibra soluble (10-20 g/día) con HF sin enfermedad cardiovascular, > 200 Los Por lo que hace referencia al tratamiento farmacoló- diferentes métodos de aféresis de LDL consiguen objeti- gico, las estatinas son los fármacos de elección. Se deberán vos similares, con una reducción del cLDL del 60-70% sobre administrar las estatinas más eficaces a las dosis más altas las cifras previas a la aféresis, que se recuperan progre- toleradas. Los datos observacionales de 2 grandes cohortes sivamente. Por ello, los pacientes con HF precisan repetir europeas de pacientes HF confirman la eficacia de las esta- el procedimiento, cada 15 días los heterocigotos y cada 7- tinas en la HF Las estatinas son seguras, 10 días los homocigotos. Además, con la aféresis de LDL, la bien toleradas y los efectos adversos son similares a los Lp(a) disminuye un 58% y los triglicéridos un 27%, sin dife- observados en la población dislipidémica que recibe dicho rencias significativas entre los distintos métodosEl efecto tratamiento, particularmente el aumento de las enzimas beneficioso demostrado a largo plazo por la aféresis de LDL hepáticas y la miopatía.
sobre la enfermedad cardiaca coronaria y vascular periférica Los pacientes que no toleran estatinas potentes a altas se atribuye a la mejoría del perfil lipoproteico, aunque pro- dosis deberán recibir estatinas de baja/moderada potencia bablemente intervengan otros mecanismos, como cambios a dosis bajas o combinación con otros hipolipemiantes.
en las moléculas de adhesión y marcadores de inflamación.
Las estatinas de baja potencia presentan un menor riesgo de Por lo general, el procedimiento es bien tolerado, con una miotoxicidadpero no permiten alcanzar la reducción frecuencia de incidencias clínicas inferior al 5%. La mayor de más del 50% en cLDL recomendada en estos pacientes parte de los efectos secundarios son leves, como hipoten- La medicación hipolipemiante en estos casos incluye la sión arterial transitoria o problemas en el acceso venoso. Su ezetimiba y los secuestradores de ácidos biliares. Incluso principal limitación está relacionada en el coste económico los pacientes que toleran las dosis máximas de las estatinas y la baja disponibilidad.
más potentes requieren a menudo una combinación de uno o más fármacos para alcanzar los objetivos recomendados.
Dado el perfil de tolerabilidad y seguridad de la ezetimiba, es razonable considerar, como una segunda etapa de tratamiento, la adición de este inhibidor de la absorción del colesterol intestinal a la dosis máxima de estatinas en pacientes con HF que requieren la intensificación del Como norma general, el control de la dislipidemia en los tratamiento. Con el tratamiento de coadministración se nos debe centrarse en la dieta y el tratamiento de consigue una reducción adicional del 15 al 25% en cLDLEl los trastornos metabólicos subyacentes, y exclusivamente tercer paso es la terapia triple, consistente en una estatina en aquellos con HF debe considerarse la posibilidad de trata- con ezetimiba y un secuestrador de los ácidos biliares; en miento con fármacos hipolipemiantes. Las recomendaciones este sentido, la adición de colesevelam a una estatina y dietéticas tienen que ser consistentes con una buena alimen- ezetimiba disminuye las concentraciones de cLDL un 12% tación. A pesar de que no disponemos de estudios que hayan evaluado de forma adecuada el efecto de las dietas restrin- Las resinas tienen importantes interacciones con otros gidas en grasa y colesterol en ni˜ fármacos, por lo que deben ser administradas 4 h antes o 1 h estas se acompa˜ nan de modestas caídas en los niveles de después de otros fármacos. El colesevelam es mejor tole- cLDL (0,13 mmol/l a los 3 a˜ nos de seguimiento)Por otra rado y presenta menos interacciones, especialmente con las parte, hay que destacar el efecto beneficioso de los este- roles vegetales en esta población, con reducciones en cLDL En el mundo real, una gran proporción de los pacien- similares a la población adulta y con una excelente toleran- tes con HF no alcanzan los objetivos terapéuticos y, por consiguiente, persiste un elevado riesgo de enfermedad En base a las evidencias las últimas guías cardiovascularAsí, por ejemplo, en un gran estudio trans- no iniciar el tratamiento farma- versal llevado a cabo en los Países casi todos los cológico antes de los 10 a˜ nos de edad, siendo las estatinas pacientes con HF heterocigota (96%) estaban en tratamiento el fármaco hipolipemiante de primera línea. Sin embargo, con estatinas. Solo el 21% de los pacientes alcanzaron nos con HF homocigota o heterocigota severa, el objetivo de cLDL por debajo de 100 mg/dl (menos de con una concentración de cLDL > 400 mg/dl, en aquellos con 2,5 mmol/l) y cerca del 5% de los pacientes todavía tenía enfermedad cardiovascular establecida o portadores de un una concentración de cLDL > 200 mg/dl. Entre los que no trasplante cardiaco puede instaurarse el tratamiento a eda- habían logrado el objetivo terapéutico, el 27% estaban en des más tempranasRecientemente, Vuorio et terapia de combinación de dosis máxima de estatina y eze- ilustrado el potencial beneficio clínico de iniciar la terapia timiba. Estos resultados subrayan la necesidad de disponer con estatinas a la edad de 10 a˜ nos, calculando, en base a la de nuevas terapias farmacológicas reductoras de LDL.
analogía de paquetes/a˜ no en el tabaquismo, el cLDL acumu- lado como la suma de los niveles de cLDL multiplicado por la nos. A pesar de que el nivel de evidencia es bajo, el Aféresis de lipoproteínas de baja densidad
objetivo terapéutico recomendado en la población infanto- juvenil con HF heterocigota es alcanzar un cLDL ≤ 130 mg/dl Las guías clínicas establecen la indicación de aféresis o una reducción de al menos el 30% del valor basal entre los de LDL en HF homocigota y en los pacientes con HF heterocigota y enfermedad cardiaca coronaria establecida, En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado cuando tras un tratamiento farmacológico a dosis máximas con placebo en ni˜ nos de 10 a 17 a˜ nos de edad en el que Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
se coadministró ezetimiba con simvastatina, los pacientes y, de las disponibles en la actualidad, el colesevelam es la mostraron una reducción adicional del 15% en los niveles de mejor Dado que las resinas tienen la capacidad cLDL en comparación con la administración de estatinas en de aumentar la síntesis de triglicéridos, se debe tener pre- caución en las pacientes con trigliceridemia ≥ 300 mg/dl, Su uso como monoterapia aún no se ha investigado a estando contraindicado en aquellas con niveles ≥ 400 mg/dl, nos, aunque un estudio retrospectivo sugiere debido a un mayor riesgo de pancreatitis.
que puede ser eficaz, mostrando un descenso en cLDL del Habrá que considerar la aféresis de LDL durante el emba- 25%Este fármaco representa una terapia potencialmente razo en las pacientes con HF heterocigota y enfermedad importante en los pacientes jóvenes que requieren impor- cardiovascular establecida o si son homocigotas.
tantes descensos en cLDL, ya que por su perfil de seguridad La suspensión del tratamiento con estatinas y ezetimiba no aumentan los efectos secundarios del tratamiento con durante el embarazo debe prolongarse durante la lactancia materna, dado que las estatinas se eliminan a través de esta, No sería justo dejar de mencionar que la mayoría de los por lo que debería desaconsejarse la lactancia materna o estudios clínicos realizados con estatinas en los ni˜ acortarla al mínimo necesario.
sido de corta duración y, por tanto, no disponemos de datos de seguridad a largo plazo en pacientes que requerirán tra- tamiento farmacológico hipolipemiante de por vida. A pesar de ello, es poco probable que se lleven a cabo ensayos a largo plazo en ni˜ nos y adolescentes, por lo que los resul- De acuerdo con la reciente guía del 5th Joint Task Force, los tados de los estudios observacionales pueden ser de gran pacientes con diabetes tipo 2 y un factor de riesgo o lesión de utilidadAsí, en un estudio observacional, los 185 ni˜ órgano diana o microalbuminuria son considerados de muy adolescentes con HF heterocigota que fueron tratados con alto riesgo cardiovascularPor tanto, un paciente con HF pravastatina y seguidos durante un máximo de 7 a˜ heterocigota y diabetes será un paciente de muy alto riesgo, mostraron efectos en el crecimiento ni en la maduración y el objetivo terapéutico a alcanzar en esta situación será sexual, siendo la prevalencia global de efectos adversos del un cLDL < 70 mg/dl.
13%, la mayoría leves Existen estudios de intervención en los que se ha eva- luado el efecto de diversas estatinas en ni˜ el grosor íntima-media y la función endotelial. Dos metaaná- lisis muestran un efecto similar al observado en los adultos, De acuerdo con la reciente guía del 5th Joint Task Force, y posteriormente se han publicado los datos de pravastatina los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, clí- 20 mg, fluvastatina 80 mg y rosuvastatina 5, 10 y 20 mg. La nica o subclínica, son considerados de muy alto riesgo Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Por tanto, un paciente con HF heteroci- Medicamentos (EMEA) han aprobado el uso de simvastatina, gota y enfermedad cardiovascular será considerado de muy pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina en alto riesgo y el objetivo terapéutico a alcanzar en esta situa- nos a partir de los 10 a˜ ción será un cLDL < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) o conseguir, por lo En la adolescencia es frecuente el uso de retinoides para menos, una reducción superior al 50% si el objetivo no es el tratamiento del acné. La terapia no está contraindicada si es por períodos breves, si bien deberá suspenderse el Tanto en pacientes con HF y diabetes como cardiopatía tratamiento concomitante con estatinas.
isquémica será necesario administrar terapia hipolipemiante combinada con 2 o 3 fármacos, incluyendo estatinas, ezeti- miba y resinas.
Mujeres en edad fértil. Embarazo y lactancia
Las mujeres con HF heterocigota deberán recibir asesora- Recomendaciones para la detección, el
miento sobre los métodos anticonceptivos y las instrucciones diagnóstico y el tratamiento de la
para suspender los fármacos hipolipemiantes, como las esta- tinas y la ezetimiba, al menos 4 semanas antes de dejar la anticoncepción, informándolas de que no deben usarlos durante el embarazo ni en la lactancia. En caso de embarazo Detección en la infancia
no deseado, una mujer con HF heterocigota debe suspender las estatinas y la ezetimiba inmediatamente y consultar con Detección mediante búsqueda generalizada. Diversas socie- su médicoUn registro noruego de 2.319 nacimientos en dades científicas abogan por la determinación de colesterol 1.093 mujeres con HF heterocigota demuestra que la fre- nas a la edad de 8-10 a˜ nos, dado que es el cuencia de parto prematuro, recién nacidos de bajo peso o momento de mayor discriminación de las cifras de colesterol malformaciones congénitas fue similar a la de la población entre afectados y no afectados. Consideramos que sería una general de mujeres en edad política apropiada, pero debe ser apoyada oficialmente por Los únicos fármacos hipocolesterolemiantes que pueden las autoridades sanitarias.
ser considerados durante el embarazo son las resinas de no con cifras de colesterol total > 200 mg/dl intercambio o secuestradores de ácidos biliares, debido a se determinará el cLDL y se recomienda evaluar la posibili- que estos medicamentos no pasan a la circulación sisté- dad de HF en ni˜ nos con cLDL > 160 mg/dl, especialmente si mica. Las resinas reducen un 15% la concentración de cLDL existen antecedentes familiares de hiperlipidemia.
Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Detección y manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar Detección en la edad adulta
4. El estudio genético está indicado en todos los familiares de primer grado de un paciente diagnosticado de HF con Toda persona debería conocer sus cifras de colesterol a par- mutación positiva.
tir de los 20 a˜ nos. Con concentraciones de colesterol total 5. Se recomienda la determinación del índice tobillo-brazo > 250 mg/dl se debe determinar el cLDL, y se recomienda y del grosor íntima-media en el momento del diagnóstico evaluar el diagnóstico de HF si el cLDL > 190 mg/dl.
y, si es normal, al menos cada 5 a˜ 6. Se deberá determinar la Lp(a) en todos los pacientes con Detección por cascada diagnóstica
7. Se estudiará la presencia de otros factores de riesgo vascular, específicamente los antecedentes familiares Está indicada la práctica del estudio genético en todos los de cardiopatía isquémica precoz, diabetes, hipertensión familiares de primer grado de los pacientes diagnosticados arterial y tabaquismo.
de HF con mutación positiva, independientemente de sus cifras de colesterol.
En las familias en las que se ha establecido el diagnós- tico de certeza o probabilidad, aunque no se haya detectado una mutación responsable, está indicado el cribado en cas- 1. Los objetivos terapéuticos de cLDL a alcanzar en los cada mediante determinaciones de cLDL en los familiares de pacientes con HF son los siguientes: primer grado.
• Ni˜nos: cLDL < 130 mg/dl, o reducción del 30% entre los 10 y los 14 a˜ • Adultos sin factores de riesgo adicionales: Cribado en cascada inversa
cLDL < 115 mg/dl.
• Adultos con al menos un factor de riesgo adicional: Toda persona debería conocer sus cifras de colesterol a par- cLDL < 100 mg/dl.
tir de los 20 a˜ nos. Con concentraciones de colesterol total • Adultos con diabetes o cardiopatía isquémica: > 250 mg/dl se debe determinar el cLDL y se recomienda cLDL < 70 mg/dl.
evaluar el diagnóstico de HF si el cLDL >190 mg/dl.
2. Todos los pacientes deben recibir las indicaciones Está indicada la determinación de cLDL en todos los fami- correctas para adecuar su estilo de vida a hábitos liares de primer grado de los ni˜ nas en los que se hayan cardiosaludables. La dieta de tipo mediterráneo con el detectado cifras de LDL > 135 mg/dl o se haya establecido el uso de aceite de oliva como grasa culinaria y la ingesta diaria de frutos secos es recomendable. La adición de alimentos funcionales enriquecidos con fitosteroles colabora a disminuir el cLDL.
3. Se debe tratar el hábito tabáquico enérgicamente para conseguir su abandono.
Descartar HF mediante determinación de colesterol y apli- 4. Se estimulará la práctica de ejercicio físico, como cación del índice DLCN en: mínimo caminar 30 min al día.
5. Desde el momento del diagnóstico, en los adultos se 1. Familiares de primer grado de pacientes diagnosticados iniciará tratamiento con las estatinas más potentes, alcanzando en el menor tiempo posible las dosis más 2. Pacientes con historia familiar de cardiopatía isquémica altas: rosuvastatina 20-40 mg; atorvastatina 80 mg. Si a los 2 meses no se han alcanzado los objetivos, se coad- 3. Pacientes con historia personal de cardiopatía isquémica 6. En pacientes en los que no se consiga el objetivo tera- 4. Cifras de cLDL > 190 mg/dl, o > 160 mg/dl en ni˜ péutico (cLDL < 100 mg/dl, o < 70 mg/dl si son diabéticos o con enfermedad cardiovascular) con 2 fármacos, se 5. Detección de arco corneal antes de los 45 a˜ nadir un tercero (resinas: preferente- 6. Presencia de xantomas tendinosos. La práctica de mente colesevelam 3,7 g/día).
ecografía del tendón de Aquiles permite detectar la 7. El tratamiento farmacológico en los ni˜ nos se iniciará a presencia de xantomas tendinosos no percibidos en la partir de los 10 a˜ nos con cLDL > 190 mg/dl, o cLDL > 160 y < 190 mg/dl si hay factores de riesgo adicionales, espe- cialmente con antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, utilizando las estatinas, que se han mostrado eficaces y seguras en estas edades. La ezetimiba puede ser también utilizada en combinación.
1. El diagnóstico se basa en el índice DLCN y el estudio 8. Se realizarán controles analíticos anuales una vez con- trolados los pacientes.
2. Un índice DLCN ≥ 8 indica un diagnóstico de certeza clí- 9. Se recomienda aféresis de LDL en pacientes HF con nica y los pacientes deben ser controlados y tratados cardiopatía isquémica que, a pesar de seguir trata- como HF, aunque no se detecte la mutación.
miento farmacológico máximo, mantengan cifras de 3. El estudio genético está indicado en pacientes con cLDL > 160 mg/dl o en pacientes sin cardiopatía isqué- mica con cLDL > 200 mg/dl.
Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
10. A las mujeres en edad fértil se les debe asesorar sobre las medidas anticonceptivas y la necesidad de abando- nar el tratamiento al menos un mes antes del embarazo.
11. Las pacientes embarazadas han de suspender el trata- miento con estatinas y ezetimiba, si es posible, un mes antes del embarazo. En pacientes con riesgo muy ele- vado puede valorarse el tratamiento con resinas. Esta pauta terapéutica debe mantenerse durante la lactan- cia materna, que debería desaconsejarse o acortarse al mínimo posible.
Conflicto de intereses
Ferrer Internacional (Ferrer Grupo) ha dado soporte al comité científico para desarrollar el presente documento de consenso, no participando ni en el dise˜ no, ni en el análisis de datos, ni en la redacción del presente artículo.
Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 05/11/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Detección y manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar

Source: https://blog.uchceu.es/farmacia/wp-content/uploads/sites/5/2013/12/Consenso-hipercolesterolemia-familiar-2013.pdf

Microsoft word - populærvitenskaplig sammendrag.doc

The use of anticholinergicantiparkinson agents in Norway Epidemiology, toxicology and clinical implications Thesis for the degree of Doctor Philosophiae Trondheim, November 2010 Norwegian University of Science and Technology Faculty of Medicine Department of Laboratory Medicine, Children's and Women's Health NTNUNorwegian University of Science and Technology

rirs.kr

Incidence and Risk Factors for Diffusion-Weighted Imaging (+) Lesions After Intracranial Stenting and Its Relationship With Symptomatic Ischemic Complications Keun Young Park, MD; Byung Moon Kim, MD; Dong Joon Kim, MD; Dong Ik Kim, MD; Ji Hoe Heo, MD; Hyo Suk Nam, MD; Young Dae Kim, MD; Dongbeom Song, MD Background and Purpose—Little is known about high-signal lesions in magnetic resonance diffusion-weighted imaging