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n°338 – Janvier 2011 Robert Haïat de FMC Zoom s
Les lésions obstructives microvasculaires
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des grandes études 2010
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IV Hypertension artérielle
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X Tabagisme
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Dr Robert HaïatPr Daniel Herpin XVIII Maladie coronaire
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Dr François Philippe
Dr Bernard Swynghedauw
Comité de lecture :
Références des acronymes,
Dr Christian AviérinosDr Jean-François Thébaut études et méta-analyses
Dr Christian Ziccarelli TARIF 2011 – 1 an, 10 numéros
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intégralement ou partiellement la présente publication sans autorisation de l'éditeur ou droits de reproduction versés à celui-ci. Réponses au QCM du numéro 337 Page XXIX Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
Robert Haïat. Saint-Germain-en-Laye
des grandes études 2010
Valeur prédictive de la variabilité tensionnelle
Au cours du suivi des hypertendus traités, la variabilité de la
l'étude UK-TIA : 6,22 ; p < 0,0001), indépendant de la PAS moyenne. PA et de la PAS maximale d'une visite sur l'autre a une forte
La valeur de la PAS maximale atteinte était aussi fortement prédic- valeur prédictive de la survenue d'un AVC, indépendante de
tive du risque d'AVC (HR du décile supérieur sur 7 visites : 15,01 ; celle de la PA moyenne.
p < 0,0001,après ajustement de la PAS moyenne). C'est ce qui ressort de l'étude de Rothwell et al. (Lancet 2010.
Dans l'étude ASCOT-BPLA, la variabilité résiduelle de la PAS sous trai- 375:938-48) menée chez les patients de l'étude UK-TIA (et de 3 autres
tement d'une visite sur l'autre était également fortement prédictive cohortes) qui avaient fait un AIT et chez les hypertendus traités de étude de la survenue d'un AVC (HR du décile supérieur pour les AVC : 3,25 ; ASCOT-BPLA (dont certains avaient procédé à une automesure).
p < 0,0001) et d'événements coronaires, indépendante de la PAS Dans chaque cohorte de patients qui avaient fait un AIT, la varia- moyenne mesurée en consultation ou par automesure. Sous cette der- bilité de la PAS d'une visite sur l'autre était un élément fortement nière, la variabilité avait une valeur prédictive plus faible, les mesures de prédictif de la survenue d'un AVC (HR du décile supérieur de la dé- variabilité étant les plus prédictives chez les patients plus jeunes et pour viation standard de la PAS appréciée sur 7 visites de contrôle dans les valeurs plus faibles (< médiane) de la PAS moyenne.
Un nouveau concept
Les mécanismes par lesquels l'HTA est à l'origine d'événe-
PAS d'une visite sur l'autre et la valeur de la PAS maximale
ments vasculaires ne sont pas clairement élucidés.
sont fortement prédictives de la survenue d'un AVC et sont
La prise en charge d'une HTA vise surtout à prévenir les AVC
indépendantes de la PAS moyenne. Chez les hypertendus trai-
et les événements coronaires. Pour ce faire, le traitement
tés, une variabilité résiduelle accrue de la PAS s'associe à un
s'efforce de contrôler la pression artérielle (PA) et de la ra-
risque élevé d'événements CV.
mener au niveau de valeurs cibles défi nies par les Recom-
Schématiquement, selon l'analyse statistique effectuée dans
mandations. Cette légitime préoccupation centrée unique-
cette étude, c'est la diminution de la variabilité de la PA, no-
ment sur l'obtention du seul abaissement de la PA moyenne
tamment systolique, donc sa stabilité entre deux consultations,
ne serait peut-être pas suffi sante. Il faudrait en effet veiller
qui serait le principal indicateur de la meilleure prévention des
également à assurer la stabilité de la PA d'une consultation
AVC et des événements coronaires.
à une autre.
Cette stabilité tensionnelle obtenue au long cours pourrait
C'est ce qui apparaît au terme de l'étude de Rothwell et al. :
refl éter la souplesse des artères dont la diminution se traduit
au cours du suivi des hypertendus traités, la variabilité de la
souvent par une élévation de la PAS.
Variabilité tensionnelle et risque d'AVC
Les différences d'effi cacité des classes d'antihyperten-
comme le rapport des variances (VR), a été corrélé aux effets du seurs sur le risque d'AVC peuvent s'expliquer par leur
traitement sur l'évolution clinique.
différence d'action sur la variabilité individuelle de la
Comparés aux autres antihypertenseurs, les inhibiteurs calciques (VR 0,81 ; p < 0,0001) et les diurétiques qui n'agissent pas sur l'anse (0,87 ; p = 0,007) ont réduit les variations interindividuelles de PAS tandis que C'est ce que montré la méta-analyse de Webb et al. (Lancet 2010.
les IEC (1,08 ; p = 0,008), les ARA II (1,16 ; p = 0,0002) et les bêtablo- 375:906-15) portant sur 389 (ils faisaient mention de la PA moyenne quants (1,17 ; p = 0,0007) les ont augmentées. au terme de l'étude) des 1 372 essais répertoriés. Les valeurs de la Par rapport au placebo, ce sont les inhibiteurs calciques (0,76 ; PAS basale et moyenne notées au cours du suivi ont été extraites des p < 0,0001) qui ont le plus réduit la variation interindividuelle de essais sélectionnés. PAS. Ces résultats ont été retrouvés dans tous les essais dont le L'effet du traitement sur la variance interindividuelle (SD2) de la PA schéma comprenait des groupes parallèles ou un cross over et dans (un critère intermédiaire de la variabilité interindividuelle), exprimée les analyses doses/réponses.
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
Les différentes classes d'antihypertenseurs semblent bien
Si l'explication de ces différences d'effets n'est pas connue,
avoir des effets spécifi ques. C'est ainsi que les inhibiteurs cal-
les résultats de l'étude de Webb et al. laissent à penser que
ciques réduisent le risque d'AVC bien au-delà de ce que laisse-
l'une d'entre elles pourrait bien résider dans la différence
rait prévoir la seule baisse de la PA moyenne qu'ils engendrent ;
d'action des classes d'antihypertenseurs sur la variabilité in-
à l'opposé, les bêtabloquants le réduisent moins que ce à quoi
dividuelle de la PA d'une consultation à l'autre au cours du
on se serait attendu.
L'automesure validée par une étude randomisée
L'automesure associée à la télésurveillance des mesures re-
bli, associée à une télésurveillance des chiffres tensionnels. cueillies améliore le contrôle de l'HTA.
Au 6e mois de suivi, la diminution de la PAS moyenne (critère prin-cipal) par rapport à la valeur initiale, était, de 12,9 mmHg dans le C'est ce qui découle de l'étude contrôlée, randomisée TASMINH 2 (Lan-
groupe automesure (vs 9,2 mmHg dans le groupe traitement stan- cet 2010. 376:163-72) menée en Grande-Bretagne dans 24 cabinets de dard ; p = 0,013) soit une différence de 3,7 mmHg. Au 12e mois médecine générale, chez 480 hypertendus, âgés de 35 à 85 ans, dont de suivi, la diminution de la PAS moyenne était de 17,6 mmHg la PA restait > 140/90 mmHg malgré le traitement antihypertenseur. (vs 12,2 mmHg ; p = 0,0004) soit une différence de 5,4 mmHg.
Après randomisation, les patients ont été assignés, en ou- La fréquence de la plupart des effets secondaires n'a pas différé vert, au groupe traitement standard (246 patients) ou au entre les 2 groupes, à l'exception toutefois des œdèmes des che- groupe automesure (234 patients) avec autoajustement des villes qui étaient plus fréquents dans le groupe automesure (32 % antihypertenseurs selon un schéma thérapeutique prééta- vs 22 % ; p = 0,022).
Le contrôle de la PA, un des éléments clé de la prévention
20 % le risque d'AVC et de plus de 10% celui d'événement
des maladies CV, est diffi cile à obtenir. Jusque récemment, il
n'était réservé qu'aux professionnels de santé.
La plus grande réduction de PA obtenue sous automesure
L'étude TASMINH 2 est la première étude randomisée à avoir
était probablement liée à l'utilisation plus importante d'anti-
été conçue pour déterminer si l'automesure assurait un
hypertenseurs et notamment, en application des Recomman-
meilleur contrôle tensionnel que le suivi standard chez les
dations NICE, de thiazidiques et d'inhibiteurs calciques, ces
hypertendus dont la PA reste mal contrôlée.
derniers expliquant la plus grande fréquence des œdèmes
Dans le groupe automesure, les patients étaient entrainés à
des chevilles dans ce groupe.
l'automesure de leur PA (qu'ils effectuaient la première se-
Les modifi cations de PAD n'étaient pas signifi cativement dif-
maine de chaque mois) et à la transmission des données par
férentes entre les 2 groupes bien que, comparée à sa valeur
téléphone via un appareil ad hoc. Dans le groupe standard,
initiale, la PAD ait globalement diminué signifi cativement au
le traitement des patients était laissé à la discrétion du mé-
bout d'un an.
L'étude TASMINH 2 montre fi nalement que, chez les hyperten-
Au domicile, la PA cible était fi xée respectivement à 130/85
dus, l'automesure de la PA réalisée à domicile conjointement
et 130/75 mmHg en l'absence ou en présence d'un diabète.
à la télétranmission des données et à des consignes simple
La réduction absolue (5,4/2,7 mmHg) de la PA obtenue sous
visant à ajuster le traitement, diminue, au terme d'une année,
automesure est de l'ordre de celle qui diminue de plus de
bien plus effi cacement la PA que le contrôle standard.
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
des grandes études 2010
Intérêt de réduire l'ingestion journalière de sel
En termes de santé publique, à l'échelle de la population, une
nouveaux cas de maladie coronaire ; de 32 000 à 60 000 ceux d'AVC ; diminution modérée de la consommation journalière de sel
de 54 000 à 99 000 ceux d'IDM et de 44 000 à 92 000 les décès de diminue signifi cativement, la PA et l'incidence des événe-
toute cause.
ments CV.
Cet effet bénéfi que patent dans toutes les strates de la population C'est le mérite de Bibbins-Domingo et al. (N Engl J Med 2010.
serait plus net chez les sujets de race noire, les femmes (la diminu- 362:590-9) d'avoir tenté de quantifi er l'effet bénéfi que escompté et tion du taux d'AVC y serait plus marquée), les sujets âgés (la réduc- montré qu'une réduction de 3 g (1 200 mg de sodium) de l'apport tion des événements CV y serait plus nette) et les adultes jeunes (la journalier en sel diminuerait chaque année de 60 000 à 120 000 les baisse de la mortalité y serait plus marquée).
Le régime alimentaire des populations industrialisées est
et complètent ceux de plusieurs essais randomisés qui ont
très riche en sel. Pourtant, de très nombreuses études ont
prouvé qu'un régime alimentaire moins riche en sel réduisait
montré que plus l'ingestion de sel était élevée plus grand
la PA et le risque CV.
était le risque d'HTA et de maladie CV. En conséquence, ré-
Une réglementation nationale visant à réduire progressive-
duire l'apport journalier en sel s'inscrit dans la logique de la
ment, et même modestement, l'apport en sel alimentaire
réduction de la consommation tabagique, de la cholestérolé-
permettrait, en 10 ans, de faire de substantielles économies.
mie et de la surcharge pondérale.
C'est ainsi qu'au Royaume-Uni, une diminution de 10 % de la
Aux Etats-Unis, une réduction de 3 g/j de l'ingestion de sel
consommation de sel alimentaire a pu être atteinte en 4 ans,
épargnerait 194 000 à 392 000 vies/année et économise-
à l'échelle de la population, sans que les ventes des produits
rait 10 à 24 milliards de dollars/an. Une telle intervention
alimentaires intéressés s'en trouvent diminuées et sans que
resterait rentable même si elle ne parvenait à réduire que
les consommateurs ne se plaignent de leur saveur.
d'un seul gramme/j la consommation actuelle dans les dix
En conclusion, selon les estimations de l'étude de Bibbins-
prochaines années ; par ailleurs, elle serait moins coûteuse
Domingo et al., une réduction même modeste de l'apport
que le traitement pharmacologique de tous les hyperten-
journalier en sel alimentaire diminuerait la morbi-mortalité
dus. Or, la consommation de sel augmente régulièrement
CV de la population adulte des Etats Unis et les frais mé-
aux États-Unis : les changements de comportement sont
dicaux qui lui sont inhérents. Des niveaux pourtant simi-
diffi ciles à obtenir et les tentatives individuelles de réduc-
laires, de réduction de la consommation en sel, peuvent être
tion de l'ingestion de sel se soldent le plus souvent par un
proportionnellement plus bénéfi ques dans certains sous-
groupes, à savoir les femmes, les sujets de race noire et les
Les résultats de l'étude de Bibbins-Domingo et al. confi rment
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
Valeur prédictive du taux du HDL-C sous statine
Le taux du HDL-C perd sa valeur prédictive du risque CV,
mg/j a réduit de 44 % (p < 0,0001) l'incidence du critère principal. quand le taux du LDL-C a été abaissé sous statine autour de
Chez les 8 901 (50 %) patients du groupe placebo (qui avaient un taux moyen de LDL-cholestérol de 1,08 g/l), les taux du HDL choles-térol étaient inversement corrélés au risque vasculaire tant à l'état C'est ce qu'ont montré Ridker et al. (Lancet 2010. 376:333- 339)
basal (quartile supérieur vs quartile inférieur HR 0,54 ; p = 0,0039) dans une étude ancillaire de l'étude JUPITER. Cette dernière
que sous placebo (HR 0,55 ; p = 0,0047). avait été menée chez 17 802 adultes indemnes de diabète ou de En contraste, chez les 8 900 (50 %) patients qui recevaient de la maladie CV qui avaient à l'état basal, un taux de LDL cholestérol rosuvastatine 20 mg/j (ils avaient sous cette statine un taux moyen ≤ 1,30 g/l et un taux de CRP US ≥ 2 mg/l. Après randomisation, ils de LDL-cholestérol de 0,54 g/l), il n'a pas été noté de corrélation avaient reçu rosuvastatine 20 mg/j ou un placebo. signifi cative entre les différents quartiles de taux du HDL cholestérol Les participants ont été répartis selon différents quartiles de taux et le risque vasculaire tant à l'état basal (HR 1,12 ; p = 0,82) que du HDL-cholestérol ou d'apolipoprotéine A1 afi n de rechercher sous traitement (HR 1,03 ; p = 0,97). d'éventuelles corrélations entre ces quartiles et la survenue des Les analyses concernant les taux d'apolipoprotéines A1 ont mis événements CV (premier IDM non mortel ou AVC, hospitalisation en évidence une forte corrélation du même ordre entre ces taux pour angor instable, revascularisation artérielle ou décès CV) qui et l'incidence du critère principal dans le group placebo mais n'ont constituaient le critère principal de l'étude JUPITER.
retrouvé que peu de corrélations entre ces deux paramètres dans le Chez les 17 802 patients de l'étude JUPITER, la rosuvastatine 20 groupe rosuvastatine. On sait que la valeur du taux du HDL cholestérol est inverse-
L'étude ancillaire menée à partir de la cohorte de données de
ment corrélée au risque de survenue d'événements CV.
l'étude JUPITER apporte une réponse claire à cette question :
Mais en est-il de même chez les patients traités par une statine
cette corrélation disparait lorsqu'un traitement par statine a
qui a normalisé et parfois diminué de façon drastique le taux du
considérablement diminué le taux du LDL-cholestérol.
HDL cholestérol ?
Fibrates et risque CV
Chez les patients à haut risque CV, les fi brates réduisent mo-
mais n'ont pas eu d'effets sur la prévention des AVC (p = 0,69). dérément mais signifi cativement le risque CV notamment
Par ailleurs, les fi brates n'ont pas modifi é la mortalité de toute cause (p = 0,92), la mortalité CV (p = 0,59), la mortalité subite (p = 0,19) et la mortalité de cause non vasculaire (p = 0,063). Ils ont C'est ce qu'a montré la méta-analyse de Jun (Lancet 2010. 375:
réduit de 14 % le taux de progression de l'albuminurie (p = 0,028). 1875-84) portant sur 18 essais regroupant 45 058 patients. Globalement bien tolérés, ils n'ont pas augmenté signifi cativement l'in- Les fi brates ont réduit de 10 % le risque de survenue d'événements CV ma- cidence des effets secondaires sérieux (p = 0,19), mais ont pratiquement jeurs (p = 0,048) et de 13 % celui d'événements coronaires (p < 0,0001), multiplié par 2 les cas d'élévation de la créatininémie (p < 0,0001). Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
des grandes études 2010
Les fi brates sont des agonistes sélectifs des récepteurs α de
vent réduire le risque CV grâce surtout à leur effet favorable sur
la peroxisome proliférative (peroxisome proliferator recep-
la prévention du risque coronaire. Cependant, l'amplitude de la
tors selective for the α receptors [PPAR]).
diminution du risque CV reste modeste.
Utilisés depuis plus de 40 ans, ils augmentent le taux du HDL
Les effets des fi brates sur la fonction rénale sont complexes.
cholestérol, diminuent celui des triglycérides et, possiblement
En effet, ils sont tout à la fois capables d'élever le taux de la
celui du LDL cholestérol. Cependant, leur effi cacité sur la pré-
créatininémie, de diminuer le taux de progression de l'albu-
vention des événements vasculaires demeure incertaine.
minurie et, comme ce fut le cas dans l'étude FIELD, de ralentir
En contraste avec les conclusions de certaines études prises sé-
sur le long terme l'évolution de la dysfonction rénale des dia-
parément, la méta-analyse de Jun montre que les fi brates peu-
bétiques même lorsque la créatininémie était élevée.
Inhibiteur de la CETP et HDL-C
Le dalcetrapib, un inhibiteur de la CETP, augmente le taux
dant 48 semaines (suivi le plus long jamais obtenu avec cette du HDL-C.
nouvelle classe thérapeutique) a diminué de 50 % l'activité de la CETP (cholesteryl ester transfer protein) et augmenté d'environ C'est ce qu'a montré l'étude de phase II, randomisée, avec groupes 33 %, dès la 2e semaine, le taux du HDL- cholestérol [HDL-C] qui parallèles, menée en double aveugle par Stein et al. (Eur Heart J
est ensuite resté stable tout au long du suivi.
2010; 31: 480-488) chez 135 patients déjà traités par atorvastatine Ce résultat a été acquis sans effet secondaire notable par rapport au 10-80 mg/j (taux cible de LDL- cholestérol [LDL-C] : < 1 g/l). placebo et notamment sans modifi cation de la PA, des paramètres Comparée au placebo, l'adjonction de dalcetrapib 900 mg/j pen- biologiques, de l'ECG et sans survenue d'événement CV. Augmenter signifi
i cativement le taux du HDL-C a toujour
sclérose carotide ou coronaire que l'atorvastatine prescrite
été un des objectifs à atteindre pour diminuer davantage le
isolément. Plus grave, dans ILLUMINATE (N Engl J Med 2007.
risque CV. En effet, si les statines réduisent effi cacement le
357:2109-22), la prise de torcetrapib s'était accompagnée
taux du LDL-C elles ne diminuent que de 20 à 40 % la mor-
d'une augmentation de l'incidence des événements CV et
bi-mortalité CV et ne préviennent donc pas 60 à 80 % des
de la mortalité totale conduisant à l'interruption de son
événements CV.
De nombreuses études épidémiologiques et de grands essais
Des études complémentaires menées avec d'autres inhi-
cliniques ont montré qu'il existait une forte corrélation in-
biteurs de la CETP, l'anacetrapib et le dalcetrapib (qui ne
verse entre le taux du HDL-C et le risque CV. Or, les moyens
stimulent pas la synthèse du cortisol et de l'aldostérone et
dont on dispose actuellement pour augmenter le taux du
n'affectent donc la PA) n'ont pas retrouvé ces effets délé-
HDL-C (exercice physique intense, fi brates voire statines) ne
tères, démontrant par là même qu'ils étaient bien liés au seul
l'accroissent que d'un pourcentage très limité.
torcetrapib et ne constituaient pas un effet de classe.
C'est dire avec quel enthousiasme avait été accueillie, il y a 3
L'espoir renaissait donc de pouvoir disposer, un jour prochain,
ans, l'apparition d'une nouvelle voie thérapeutique basée sur
d'un autre médicament de la même classe thérapeutique qui
l'inhibition de la CETP, protéine régulatrice du métabolisme
serait effi cace et sûr, certes pour accroître le taux du HDL-C,
des VLDL/LDL et des HDL : toute baisse du taux plasmatique
mais surtout pour réduire la progression de l'athérosclérose
de la CETP s'accompagne d'une élévation du taux du HDL-
et diminuer le taux des événements CV.
C donc d'une réduction potentielle du risque d'événements
Les résultats de l'étude de Stein et al. sont très encoura-
geants car ils démontrent la bonne tolérance du dalcetra-
Mais, dans les premières études (ILLUSTRATE et RADIANCE
pib. Reste à prouver son effi cacité. Elle est actuellement en
[N Engl J Med 2007. 356:1304-16 et 1620-30]), le torcetrapib,
cours d'évaluation dans dal-OUTCOMES (Am Heart J 2009.
première molécule de cette nouvelle classe thérapeutique,
158:896-901) étude de phase III menée avec l'association
avait bien augmenté de plus de 50 % le taux du HDL-C, mais
atorvastatine-dalcetrapib 600 mg/ jour chez 15 600 patients
n'avait pas davantage prévenu la progression de l'athéro-
au décours d'un SCA récent stabilisé.
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
Un nouveau traitement de l'hypercholestérolémie familiale
Dans l'hypercholestérolémie homozygote familiale l'adjonc-
d'une revascularisation myocardique. tion aux fortes doses de statines de mipomersène, un inhibi-
Après randomisation, les patients ont été assignés à mipomersène teur de la synthèse hépatique de l'apolipoprotéine B, réduit
200 mg par voie SC/1 fois par semaine (34 patients) ou à un placebo encore davantage le taux du LDL-C.
(17 patients). Au terme des 26 semaines de traitement qui a été suivi par 45 des 51 patients (28 sous mipomersène et 17 sous placebo), le C'est ce qu'a montré l'étude internationale (7 pays) de phase 3 de pourcentage de diminution du taux du LDL cholestérol par rapport à Raal et al. (Lancet 2010. 375:998-1006) menée en double aveugle
son taux initial (critère principal) a été signifi cativement plus important chez 51 pts âgés ≥ 12 ans (âge moyen : 31,3 ans ± 12,4) qui avaient sous mipomersène que sous placebo (−24,7 % vs −3,3 % ; p = 0,0003).
une hypercholestérolémie homozygote familiale (confi rmée par la L'effet secondaire le plus fréquemment signalé a été une réaction au clinique ou la génétique) traitée par statine seule (24 % des cas) site de l'injection SC (discret érythème, enfl ure, voire douleur, tous ou associée (76 % des cas) à un hypolipidémiant dont l'ézétimibe symptômes d'ordinaire spontanément résolutifs en 2 à 5 jours, mais dans 74 % des cas) à la dose maximale tolérée (dans 88 % des cas). laissant parfois une petite pigmentation cutanée séquellaire) notée Une sténose aortique était présente chez 53 % des patients (elle chez 76 % des patients sous mipomersène (vs 24 % sous placebo). a nécessité un remplacement valvulaire dans 7,5 % des cas) et Un taux d'ALAT ≥ 3 fois la limite supérieure a été constaté chez 4 pa- une athérosclérose chez 61,5 % dont 25 % avaient déjà bénéfi cié tients (12 %) sous traitement actif (vs aucun sous placebo). h l té olémie homozygote familiale est car
actérisée
patients. L'anastomose porto-cave expose à la survenue d'une
par un taux très élevé de LDL cholestérol (habituellement > 5,03
encéphalopathie hépatique ; quant à la transplantation hépa-
g/l), des xanthomes cutanés et tendineux et une atteinte CV pré-
tique, elle est limitée par les complications liées à la prise d'im-
coce. En l'absence de traitement, les patients survivent rarement
munosuppresseurs au long cours.
au-delà de 30 ans.
Le mipomèrsene, oligonucléotide antisense de seconde généra-
Cette affection rare est liée à un désordre génétique autoso-
tion, représente une nouvelle approche thérapeutique de l'affec-
mique co-dominant qui affecte les récepteurs des LDL, entraî-
tion car il inhibe la synthèse hépatique de l'apolipoprotéine B
nant une diminution de la clairance hépatique du LDL cholesté-
athérogène, diminuant ainsi de façon drastique le taux du LDL
rol, donc une élévation très importante des taux plasmatiques du
cholestérol plasmatique.
LDL cholestérol et la survenue prématurée d'une maladie coro-
L'étude clinique de Raal et al. menée dans l'hypercholestérolé-
naire. Et c'est parce que les récepteurs des LDL ne fonctionnent
mie homozygote familiale montre qu'une injection SC hebdoma-
pas correctement que les hypolipidémiants, dont les statines, ne
daire de 200 mg de mipomersène diminue d'en moyenne 25 % le
sont pas très effi caces même lorsqu'ils sont administrés à leur
taux du LDL cholestérol (sans modifi er signifi cativement celui du
posologie maximale.
HDL cholestérol) ce qui, au vu des résultats des études prospec-
L'aphérèse des LDL semble augmenter la survie, mais cette
tives de prévention primaire et secondaire, devrait entraîner une
technique, invasive et onéreuse, n'est pas accessible à tous les
réduction de 24 à 30 % des événements et de la mortalité CV.
Hormone thyroïdienne et dyslipidémie
L'adjonction aux statines d'éprotirome, un analogue de l'hormone
d'éprotirome (25,50,ou 100 µg/j) a réduit le taux moyen du LDL choles- thyroïdienne, diminue les taux des lipoprotéines athérogènes.
térol de 7% (sous placebo) et de respectivement 22 %, 28 % et 32 % C'est ce qu'a montré l'étude multicentrique, randomisée de sous les 3 différentes posologies par rapport à l'état basal (il est passé
Ladenson et al. (N Engl J Med 2010. 362:906-16) menée en double
de 1,41 g/l à 1,27 (sous placebo) et respectivement 1,13, 0,99 et 0,94 g/l. aveugle afi n d'évaluer l'effi cacité et la sécurité d'emploi de l'éprotirome L'éprotirome a également réduit les taux d'apolipoprotéine B, de triglycé- (KB2115), analogue de l'hormone thyroïdienne, pour réduire davantage rides et de Lp (a) (critères secondaires).
le taux du LDL cholestérol (critère principal) chez des patients déjà traités L'éprotirome a été bien tolérée ; elle ne s'est accompagnée d'aucun effet par simvastatine ou atorvastatine.
secondaire CV ou osseux ; elle n'a pas modifi é le taux de la triiodothyro- Avec un suivi de 12 semaines, l'adjonction à la statine d'un placebo ou nine mais a réduit celui de la thyroxine. Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
des grandes études 2010
En prévention de la maladie CV
l di C , l'effi cacité des statines pres-
rome analogue de l'hormone thyroïdienne a une meilleure
crites isolément se trouve limitée quand elles ne sont pas
tolérance.
parvenues à ramener le taux du LDL cholestérol à sa valeur
Dans l'étude de Ladenson et al., l'adjonction pendant 12 se-
cible ou quand la survenue d'effets secondaires oblige à ré-
maines d'éprotirome à la statine a entraîné une réduction
duire ou à interrompre le traitement. De plus, les statines
supplémentaire du taux du LDL cholestérol, du cholestérol
sont moins effi caces sur les taux de triglycérides et de Lp
non-HDL et d'apolipoprotéine B. De plus, l'éprotirome a di-
(a), qui sont tous deux associés au risque d'athérosclérose
minué le taux des triglycérides (jusqu'à –37 %), diminution
vasculaire.
largement supérieure à celle obtenue par les drogues habi-
L'effet hypocholestérolémiant de l'hormone thyroidienne a
tuellement utilisées pour traiter les hypertriglycéridémies.
été décrit depuis 1930 chez les hypothyroïdiens. Cependant,
Enfi n, l'éprotirome a légèrement mais signifi cativement ré-
le développement de certaines de ces hormones a été in-
duit le taux du HDL cholestérol et de l'apolipoprotéine A 1
terrompu en raison d'effets secondaires graves (décès CV
sans qu'il soit prouvé qu'une telle baisse obtenue sous trai-
sous D-thyroxine, désordres osseux sous tiratricol). L'éproti-
tement ait une incidence sur la survenue d'événements CV.
Effet bénéfi que de l'arrêt du tabac sur la population
En Angleterre, 15 mois après l'entrée en vigueur de la législation Angleterre depuis le 1er juillet 2007. interdisant de fumer dans les lieux publics, les hospitalisations pour La diminution des hospitalisations pour IDM était signifi ca- IDM ont diminué signifi cativement. Telle est la conclusion d'une ana- tive chez les hommes (–3,1% ; p = 0,001) et les femmes (–3,8 % ; lyse rétrospective de Sims et al. (BMJ 2010. 340:c 2161) qui compare
p = 0,007) âgés > 60 ans ; mais chez les sujets âgés < 60 ans elle les données actuelles à celles des 5 années précédant la nouvelle lé- était signifi cative chez les hommes (–3,5 % ; p < 0,01) et non chez les gislation concernant le tabagisme dans les lieux publics en vigueur en femmes (–2,5 % ; p = 0,38) . Obésité et rimonabant
Chez les obèses, le rimonabant, un bloqueur des récepteurs
Avec un suivi de 13,8 mois (au terme desquels l'étude a été interrom- endo-cannabinoïdes, ne diminue pas le risque CV, mais aug-
pue prématurément par les autorités de santé de 3 pays en raison d'un mente signfi cativement l'incidence des troubles neuro-psy-
risque apparemment accru de suicides), comparée au placebo, la prise de rimonabant 20 mg/j n'a pas modifi é l'incidence du critère principal (survenue d'un premier événement parmi décès CV, infarctus du myo- Telle est la conclusion de l'étude internationale CRESCENDO (Lancet
carde ou AVC) : 3,9 % vs 4,0 % sous placebo (p = 0,68).
2010. 376: 517–23), menée chez 18 695 patients obèses (périmètre ab- Le rimonabant a été à l'origine de signifi cativement davantage d'effets dominal > 102 cm chez l'homme, 88 cm chez la femme), qui avaient secondaire à savoir, gastro-intestinaux (33 % vs 22 % ; p < 0,0001), soit une maladie CV documentée (coronaire, cérébro-vasculaire ou ar- neuropsychiatriques (32 % vs 21 %) et psychiatriques graves (2,5 % vs térielle périphérique), soit au moins deux facteurs de risque CV. 1,3 % ; p < 0,0001), dont 4 cas de suicide (vs 1 sous placebo).
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
L'obésité atteint dans le monde une fréquence telle qu'elle
L' bé ité tt i t d
a été entreprise.
réalise une véritable épidémie. L'obésité abdominale en est
Le nombre jugé excessif de suicides a conduit à l'arrêt pré-
la forme la plus dangereuse car elle s'associe à un large
maturé de l'étude au bout d'environ 13 mois. A cette date, le
éventail d'anomalies métaboliques athérogènes (syndrome
rimonabant n'avait pas modifi é le pronostic CV.
Il est possible que l'interruption précoce de l'essai n'ait pas
Dans la mesure où le blocage des récepteurs endo-cannabi-
permis de mettre en évidence un effet bénéfi que plus tardif
noïdes (comme celui réalisé par le rimonabant) réduit l'obésité
du rimonabant sur le pronostic CV.
et améliore les anomalies métaboliques (notamment celles
Toujours est-il que ce sont les autorités sanitaires réglemen-
portant sur les triglycérides, le HDL- cholestérol et la glycémie),
taires qui ont décidé l'arrêt de l'étude du fait de la survenue
il était logique d'espérer qu'il puisse améliorer le pronostic CV.
d'effets secondaires graves, soulignant s'il en était besoin, la
C'est pour vérifi er cette hypothèse que l'étude CRESCENDO
nécessité et l'utilité de règles strictes de pharmacovigilance.
La chirurgie bariatrique réduit les complications hyper-
(BMJ 2010. 340:c1662), menée sur 585 femmes obèses, âgées de 16 tensives liées à la grossesse chez les femmes obèses.
à 45 ans. Comparées aux patientes qui avaient accouché avant d'être Les femmes obèses qui subissent une chirurgie bariatrique (bypass opérées (269), celles qui ont eu leur enfant après (316) avoir subi gastrique dans 82 % des cas) avant d'avoir un enfant ont un risque une intervention de chirurgie bariatrique ont eu un taux signifi cative- nettement moindre de développer de sérieux problèmes médicaux du- ment plus bas de pré-éclampsie et d'éclampsie (OR 0,20 ; 0,09 à 0,44), rant leur grossesse.
d'HTA chronique secondaire à la grossesse (OR 0,39 ; 0,20 à 0,74) et C'est ce qu'a montré l'analyse rétrospective de Bennett et al.
Obésité et sibutramine
La sibutramine est formellement contrindiquée chez les pa-
3,4 ans, comparée au placebo, la sibutramine s'est accompagnée d'une tients qui ont des antécédents CV.
perte de poids supplémentaire d'en moyenne 1,7 kg, d'une moindre diminution de la PA moyenne (différence moyenne : 1,2/1,4 mmHg).
C'est ce qui découle de l'étude SCOUT (N Engl J Med 2010. 363:905-
La sibutramine a augmenté de 16 % le risque de survenue d'un des 17) menée chez 10 744 patients âgés de 55 ans ou plus, obèses ou en événements du critère principal de l'étude à savoir, infarctus du myo- surpoids et qui présentaient par ailleurs une maladie CV, un diabète carde non mortel, AVC, arrêt cardiaque réanimé, décès CV (11,4 % vs de type 2 ou les deux états pathologiques. 10,0 % ; HR 1,16 ; p = 0,02), de 28 % le taux d'infarctus du myocarde Tous les sujets ont reçu de la sibutramine 10 mg/j et ont été soumis, pen- non mortels et de 36 % le taux d'AVC non mortels, taux qui était dant 6 semaines, à un programme visant à leur faire perdre du poids. Au respectivement de 4,1 % et 2,6 % sous sibutramine et de 3,2 % et terme de cette période, la perte de poids moyenne était de 2,6 kg. Puis, 1,9 % sous placebo (HR pour les infarctus du myocarde non mortels 9 804 sujets ont été mis, en double aveugle après randomisation, à la 1,28 ; p = 0,02 ; HR pour les AVC non mortels 1,36 ; p = 0,03). Il n'a sibutramine 10 voire 15 mg/j ou à un placebo. Avec un suivi moyen de pas été noté d'augmentation de la mortalité totale et CV.
La sibutramine est un inhibiteur de la recaptation de la norépi-
L'étude SCOUT avait pour but d'évaluer, chez des patients à haut
nephrine et de la sérotonine. Elle est indiquée chez les patients
risque CV, les effets à long terme de la sibutramine notamment en
qui ne parviennent pas à perdre du poids par les mesures diété-
ce qui concerne l'incidence des événements CV et de la mortalité.
tiques associées à la pratique régulière d'un exercice physique.
Cette étude a montré que la sibutramine augmentait signifi ca-
La sibutramine induit une satiété et une augmentation des
tivement de 16 % (p = 0,02) le risque de survenue d'un événe-
dépenses énergétiques. En raison de son action sympathomi-
ment CV et notamment celui d'infarctus du myocarde et d'AVC
métique, elle peut, chez certains patients, augmenter la PA,
non mortels, mais ne modifi ait pas la mortalité totale et CV.
la FC ou les deux.
Cet effet délétère pourrait être la conséquence d'une aug-
Il est recommandé de ne pas la prescrire pendant plus d'un
mentation de la FC et de l'action sympathomimétique cen-
an ou deux.
trale et périphérique de la sibutramine.
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
des grandes études 2010
Obésité et lorcasérine
En cas d'obésité ou de surcharge pondérale, la lorcasérine, un
à celle constatée sous placebo (47,5 % vs 20,3 % ; p < 0,001). agoniste sélectif des récepteurs centraux de la sérotonine, pres-
Au terme de la 1ère année, 1 553 patients ont poursuivi l'étude pendant crite en sus des mesures hygiénodiététiques entraîne une perte
une 2e année. Ceux du groupe placebo ont continué de recevoir le pla- de poids signifi cative qu'elle aide à maintenir.
cebo, tandis que ceux du groupe lorcasérine étaient randomisés pour recevoir soit la lorcasérine, soit le placebo. C'est ce qu'a montré l'étude BLOOM (N Engl J Med 2010. 363:245-56)
A la fi n de la 2e année, les patients qui étaient sous lorcasérine pendant menée en double aveugle chez 3 182 adultes obèses ou en surcharge la 1ère année et avaient perdu au moins 5 % de leur poids initial ont vu pondérale (IMC moyen : 36,2) qui ont reçu après randomisation lorca- leur perte de poids se maintenir (second critère principal) plus souvent sérine 10 mg x 2/j vs placebo, pendant 1 an. De plus, tous les partici- lorsqu'ils étaient assignés à la lorcasérine qu'au placebo (67,9 % vs pants recevaient des conseils diététiques et étaient encouragés à avoir 50,3 % des cas ; p < 0,001).
une activité régulière. Les effets secondaires le plus fréquemment rapportés sous lorcasérine A la fin de la 1ère année 55,4 % (883 sur 1 595) des patients sous étaient les céphalées, les lipothymies et les nausées. Sous lorcasérine, lorcasérine et 45,1 % (716 of 1 587) de ceux sous placebo parti- comparée, l'incidence des symptômes dépressifs était de 2,5 % (vs cipaient toujours dans l'étude. Sous lorcasérine, la proportion de 2,2 % sous placebo) la 1ère année et de 3,0 % (vs 2,0 %) la 2e année ; patients qui avaient perdu au moins 5 % de leur poids corporel l'incidence des idées suicidaires était de 1,3 % dans chaque groupe ; initial (critère principal) soit en moyenne –5,8 ± 0,2 kg vs –2,2 celle des valvulopathies (elles n'ont jamais été sévères) était de 2,7 % ± 0,1 kg sous placebo (p < 0,001) était plus de 2 fois supérieure (vs 2,3 % ; p = 0,70) la 1ère année et de 2,6 % (vs 2,7 %) la 2e année.
La lorcasérine, agoniste sélectif des récepteurs centraux 2C
teurs 5-HT2c n'augmente pas signifi cativement ce risque par
de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT2c), diminue
rapport au placebo.
l'ingestion d'aliments et favorise la perte de poids.
Dans l'étude BLOOM, la perte de poids obtenue sous lorcasé-
Les agonistes non sélectifs de la sérotonine (fenfl uramine
rine (en moyenne 5,8 % du poids initial) s'est accompagnée,
et dexfenfl uramine) qui augmentent la libération présy-
dès la fi n de la 1ère année, d'une diminution de la PA, du péri-
naptique de la sérotonine et bloquent sa recapture en-
mètre abdominal, de la résistance à l'insuline et des taux des
trainent eux aussi une perte de poids. Ces agents qui ont
lipides sériques et des marqueurs de l'infl ammation.
in vitro une activité agoniste du récepteur 5-HT2b aug-
Le taux d'interruption de l'étude qui avoisinait 50 % à la fi n
mentent le risque de valvulopathie (insuffi sance mitrale
de la 1ère année constitue certes une limitation de l'essai, mais
ou aortique).
ce taux reste semblable à celui des études randomisées me-
En contraste, la lorcasérine qui active sélectivement les récep-
nées dans l'obésité.
Calcium et risque CV
La supplémentation calcique augmente le risque CV, notam-
menté signifi cativement le risque d'IDM survenu dans 143 cas vs 111 ment celui d'IDM.
(HR 1,31 ; p = 0,035) et a eu tendance (NS) à accroître l'incidence des Telle est la conclusion de la méta-analyse de Bolland et
AVC (HR 1,20 ; p = 0,11), des décès (HR 1,09 ; p = 0,18) et d'un critère al. (BMJ 2010. 340: c 3691) portant sur 15 essais randomisés,
composite associant IDM, AVC et mort subite (HR 1,18 ; p = 0,057). contrôlés vs placebo, dont 5 regroupaient les données de 8 151 Dans la mesure où la supplémentation calcique est largement utili- patients âgés > 40 ans. sée notamment en prévention de l'ostéoporose, l'augmentation, même Avec un suivi moyen de 3,6 ans, comparée au placebo, la supplé- modeste, du risque CV qu'elle parait entraîner pourrait avoir des consé- mentation en calcium (500 mg/j sans apport de vitamine D) a aug- quences appréciables à l'échelle de la population.
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
Calcium et risque CV
Valeur diagnostique de l'HbA1c
La valeur du taux de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) est aus-
Pour les différents taux d'HbA1c suivant à savoir, < 5,0 % ; de 5 % si effi cace que la glycémie à jeun pour détecter les sujets à
risque de développer un diabète et lui est supérieur quant à
risque (HR) ajusté de diabète était respectivement de 0,52 (0,40- la prédiction du risque CV et de la mortalité.
0,69) ; 1,00 (HR de référence) ; 1,86 (1,67-2,08) ; 4,48 (3,92-5,13) et 16,47 (14,22-19,08).
C'est ce qui découle de l'étude de Selvin et al. (N Engl J Med 2010.
Pour ces mêmes taux, le risque (HR) de développer une maladie co- 362:800-11) menée chez 11 092 adultes de race blanche et noire ronaire était respectivement de 0,96 (0,74-1,24) ; 1,00 (HR de réfé- sans antécédent CV qui s'étaient présentés entre 1990 et 1992 à la rence) ; 1,23 (1,07-1,41) ; 1,78 (1,48- 2,15) et 1,95 (1,53-2,48). seconde visite de l'étude ARIC.
Le risque d'AVC était du même ordre que le risque coronaire. L'étude a comparé la valeur des taux de glycémie à jeun et d'HbA1c En contraste, le taux d'HbA1c était corrélé à la mortalité totale selon pour identifi er les adultes à risque de développer un diabète ou une une courbe en J. La corrélation entre la glycémie d'une part et le taux maladie CV. Il apparaît que le taux d'HbA1c est corrélé linéairement d'HbA1c d'autre part, et le risque de décès CV ou de décès de toute au diagnostic de diabète récent et au pronostic CV. cause n'était pas signifi cative. Aux Etats-Unis, la glycémie à jeun est le dosage standard uti-
ment chez les sujets indemnes de diabète, il a une meilleure
lisé pour le diagnostic du diabète.
reproductibilité, il peut être mesuré chez un sujet non à jeun.
L'HbA1c refl ète la moyenne de l'exposition au glucose endo-
De plus, il est le meilleur test pour surveiller le contrôle gly-
gène des 2 à 3 derniers mois, pics glycémique postprandiaux
cémique sur le long terme, des taux élevés d'HbA1c pouvant
compris.
constituer un facteur de risque d'atteinte macrovasculaire.
Jusqu'alors, le dosage de l'HbA1c n'était recommandé que
Aux Etats-Unis, plus de 2,4 millions des personnes, qui ne se
pour suivre un diabète déjà diagnostiqué. Cependant, les
savent pas diabétiques, ont un taux d'HbA1c > 6,5 % et 7
nouvelles Recommandations de l'American Diabetes Asso-
millions ont un taux d'HbA1c > 6,0 %.
ciation plaident désormais en faveur de l'utilisation du do-
Selon l'étude de Selvin et al., même lorsqu'il est dans les
sage de l'HbA1c pour le diagnostic du diabète et ce, en raison
limites normales, le taux d' HbA1c permet d'identifi er des
de la corrélation bien établie entre le taux d' HbA1c et la
sujets à risque accru de maladie coronaire, d'AVC et de dé-
survenue des complications microvasculaires.
cès avant même que le diagnostic de diabète ne soit porté,
Comparé à la glycémie à jeun, le taux d' HbA1c a plusieurs
faisant ainsi de l'HbA1c un marqueur précieux du risque de
avantages : il a une faible variabilité intra-individuelle notam-
mortalité CV et de toute cause.
Pas de PAS < 120 mmHg
Chez les diabétiques de type 2 à haut risque CV, l'obtention
tensif (PAS cible < 120 mmHg) ou standard (PAS cible < 140 mmHg).
d'une PAS cible < 120 mmHg ne réduit pas plus l'incidence
Avec un suivi moyen de 4,7 ans, le taux annuel de survenue du cri- des événements CV majeurs qu'une PAS cible < 140 mmHg.
tère composite principal (IDM non mortel, AVC non mortel, décès CV) était de 1,87 % sous traitement intensif et de 2,09 % sous traitement C'est ce qu'a montré l'étude ACCORD BP (N Engl J Med 2010.
standard (p = 0,20). Le taux annuel de décès de toute cause était 362:1575-85) menée sur 4733 diabétique de type 2 à haut risque respectivement dans les 2 groupes de 1,28 % et 1,19 % (p = 0,55) CV (âge ≥ 40 ans avec une affection CV ou ≥ 55 ans et une athéro- et celui d'AVC de 0,32 % et 0,53 % (p = 0,01) (critères secondaires).
sclérose objectivée, une albuminurie, une HVG, ou au moins 2 des Des effets secondaires graves liés au traitement antihypertenseur sont facteurs de risque CV parmi dyslipidémie, HTA, tabagisme, obésité). survenus plus souvent chez les patients traités intensivement que chez Après randomisation, les patients ont été assignés à un traitement in- les patients sous traitement standard (3,3 % vs 1,3 % ; p < 0,001).
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des grandes études 2010
L'étude ACCORD BP montre que chez les diabétiques de type
liémie < 3,2 mmol/l (2,1 % vs 1,1 % ; p = 0,01) et élévation
2,un traitement antihypertenseur intensif visant à obtenir
de la créatininémie (p < 0,001).
une PAS normale (PAS < 120 mmHg) ne réduit pas signifi cati-
Dans l'étude ADVANCE publiée précédemment, l'adjonction
vement l'incidence des événements CV majeurs et des décès
au traitement de base de diabétiques de type 2 d'une asso-
de toute cause et ce, en dépit d'une baisse signifi cative de la
ciation fi xe perindopril-indapamide vs placebo avait réduit
PAS moyenne qui, après un an, était de 119,3 mmHg vs 133,5
signifi cativement l'incidence des décès et du critère compo-
sous traitement standard.
site principal associant événements micro- et macrovascu-
Le traitement intensif a cependant réduit signifi cativement
laires. Dans cette étude, il n'était pas fi xé de PA cible et la
l'incidence des AVC mortels et non mortels (critère secon-
PAS moyenne (135 mmHg) obtenue sous traitement intensif
daire), ce qui est en accord avec les résultats des méta-ana-
n'était pas aussi basse que celle atteinte sous traitement in-
lyses qui ont évalué l'effet d'une diminution de PAS de 100
tensif dans l'étude ACCORD BP.
mmHg sur ce critère.
Selon les données de l'étude ACCORD BP, il n'y aurait donc
Le traitement intensif s'est accompagné de plus d'effets se-
pas avantage à abaisser au-dessous de 120 mmHg la PAS
condaires graves que le traitement standard et notamment
des diabétiques de type 2 en vue d'améliorer le pronostic
hypotension artérielle (0,7 % vs 0,04 % ; p < 0,001), hypoka-
Contrôle de la rétinopathie
Chez les diabétiques de type 2 à haut risque CV, le contrôle strict
traitement hypoglycémiant intensif (HbA1c cible : < 6,0 %) vs trai- de la glycémie et le traitement hypolipidémiant intense diminuent
tement hypoglycémiant standard (HbA1c cible : 7,0 à 7,9 %) ; traite- tous deux la progression de la rétinopathie diabétique alors que
ment hypolipidémiant intensif (fénofi brate 160 mg/j et simvastatine) le traitement antihypertenseur intense ne la modifi e pas.
vs traitement hypolipidémiant standard (simvastatine et placebo) et traitement antihypertenseur intensif (PAS cible <120 mmHg) vs trai- Telle est la conclusion de l'étude ACCORD- EYE (N Engl J Med
tement antihypertenseur standard (PAS cible <140 mmHg). 2010; 363:233-44) menée chez 2 856 des 10 251 diabétiques de type Avec un suivi de 4 ans, par rapport au traitement standard, les 2 à haut risque CV (âge ≥ 40 ans et affection CV ou âge ≥ 55ans et taux de progression de la rétinopathie diabétique (critère princi- athérosclérose prouvée, albuminurie, HVG, ou au moins 2 facteurs de pal) étaient de : 7,3 % sous traitement hypoglycémiant intensif vs risque CV parmi dyslipidémie, HTA, tabagisme, obésité) inclus dans 10,4 % (p = 0,003) ; 6,5 % sous traitement hypolipidémiant intensif l'étude randomisée ACCORD.
vs 10,2 % (p = 0,006) ; et 10,4 % sous traitement antihypertenseur L'étude ACCORD-EYE a consisté en 3 comparaisons randomisées : intensif vs 8,8 % (p = 0,29).
La rétinopathie diabétique, complication microvasculaire ma-
brate (ici, associé à une statine) sur le ralentissement de la
jeure du diabète est une des principales causes de cécité aux
progression de la rétinopathie diabétique (6,5 % vs 10,2 %
sous statine seule ; p = 0,006). L'étude FIELD avait en effet
Dans l'étude ACCORD-EYE, un contrôle strict de la glycémie
montré que le fénofi brate 200 mg/j prescrit en monothérapie
a réduit signifi cativement le risque de progression de la réti-
réduisait signifi cativement la nécessité de traiter par laser un
nopathie diabétique (7,3 % vs 10,4 % sous traitement hypo-
œdème maculaire ou une rétinopathie proliférative (3,4 % vs
glycémiant standard ; p = 0,003). Il faut cependant rappeler
4,9 % sous placebo ; p < 0,001).
que dans l'étude ACCORD le traitement hypoglycémiant in-
L'étude ACCORD-EYE a souligné que, comparé au traitement
tensif avait augmenté le risque d'hypoglycémie et de décès
standard, un traitement antihypertenseur intensif n'a pas eu
de toute cause conduisant à l'arrêt prématuré de l'essai.
d'effet signifi catif sur la progression de la rétinopathie diabé-
L'étude ACCORD-EYE a confi rmé l'effet bénéfi que du fénofi -
tique (10,4 % vs 8,8 % ; p = 0,29).
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Association fi brate-statine
Chez les diabétiques de type 2 à haut risque CV, l'adjonction
Avec un suivi moyen de 4,7 ans, l'incidence du critère princi- de fénofi brate à la statine ne réduit pas davantage l'inci-
pal (survenue d'un premier événement CV majeur parmi IDM dence des événements CV majeurs.
non mortel, AVC non mortel, décès CV) était semblable dans les 2 groupes (2,2 % sous fénofibrate vs 2,4 % sous placebo ; C'est ce qu'a montré ACCORD Lipid (N Engl J Med 2010.
362:1563-74), étude ancillaire de l'étude ACCORD (10 251
Il n'a pas été noté de différence signifi cative entre les 2 groupes participants) menée chez les 5 518 diabétiques de type 2 qui avaient quant à l'incidence des nombreux critères secondaires de l'étude une dyslipidémie et étaient déjà traités en ouvert par une statine (à (critère principal associé à revascularisation ou hospitalisation pour une posologie ≤ 40 mg/j). insuffi sance cardiaque ; critère associant événement coronaire mor- Après randomisation, ils ont reçu en sus de leur traitement un pla- tel, IDM non mortel, angor instable ; IDM non mortel ; AVC mortel cebo ou du fénofi brate (160 mg/j au début de l'étude puis, à partir ou non mortel ; décès de toute cause ; décès d'origine CV ; et hos- de 2004, à une posologie ajustée en fonction du taux de fi ltration pitalisation ou décès pour insuffi sance cardiaque). Le taux annuel glomérulaire car de rares cas d'élévation de la créatininémie avaient de décès était de 1,5 % sous fénofi brate et 1,6 % sous placebo été rapportés sous fénofi brate). Bien que les statines soient effi caces chez les diabétiques
ACCORD Lipid a donc tenté de savoir si, chez des diabétiques
de type 2, le taux d'événements CV reste élevé dans cette
de type 2 à haut risque CV, l'adjonction d'un fi brate (visant
tout à la fois à augmenter le taux du HDL cholestérol et à di-
L'étude VA-HIT menée chez les diabétiques avait montré que
minuer celui des triglycérides) à une statine (visant à réduire
le fénofi brate réduisait l'incidence des événements coro-
le taux du LDL cholestérol) diminuerait davantage l'incidence
naires. Cet effet bénéfi que n'a pas été retrouvé dans l'étude
des événements CV par rapport à la prise de la seule statine.
FIELD. Cependant, une analyse post-hoc des données de cette
Il n'en a rien été, si bien qu'il ne paraît pas légitime d'as-
étude ont suggéré que le fénofi brate pouvait être bénéfi que
socier systématiquement du fénofi brate à la statine chez la
en présence de triglycérides élevés et d'un taux bas de HDL
plupart des diabétiques de type 2 à haut risque CV dans le
but d'améliorer le pronostic CV.
Prévention pharmacologique du diabète
En cas d'intolérance au glucose, l'association rosiglitazone-
cose ou sur 2 glycémies à jeun ≥ 7,0 mmol/l : 14 % vs 39 % sous metformine à faible dose est bien tolérée et très effi cace en
placebo (p < 0,0001) soit une réduction de 66 % du risque relatif et prévention du diabète de type 2.
de 26 % du risque absolu. Sous traitement actif, le test de tolérance au glucose s'est normalisé C'est ce qu'a montré l'étude CANOE (Lancet 2010. 376:103-11),
chez 80 % des patients (vs 53 % sous placebo ; p = 0,0002). menée en double aveugle sur 207 patients qui présentaient une Au terme de l'étude, la sensibilité à l'insuline a diminué sous pla- intolérance au glucose ; après randomisation, ils ont reçu une as- cebo (ce qui témoigne de l'apparition d'une insulino-résistance) : en sociation de [rosiglitazone 2 mg-metformine 500 mg] x2/j ou un moyenne –1,24 (–2,38 à –0,08) mais ne s'est pas modifi ée sous l'as- sociation rosiglitazone-metformine (la différence entre les 2 groupes Avec un suivi médian de 3,9 ans, comparé au placebo, le traitement étant signifi cative ; p = 0,0006). actif s'est accompagné d'un moindre taux de survenue d'un diabète Le traitement actif s'est accompagné de plus de cas de diarrhée (critère principal) diagnostiqué par un test oral de tolérance au glu- (16 % vs 6 % ; p = 0,0253).
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
des grandes études 2010
L'évolution rapidement croissante de l'incidence mondiale
sologie moitié moindre de la posologie maximale, était très
du diabète de type 2 pousse à rechercher les meilleures stra-
effi cace pour prévenir le diabète de type 2 et normaliser les
tégies préventives de sa survenue.
tests de tolérance au glucose.
Il a été montré que la modifi cation du mode de vie pouvait
De plus, cette association a été bien tolérée comme en at-
réduire signifi cativement l'incidence du diabète de type 2
teste la bonne compliance thérapeutique qui a été réguliè-
chez des sujets présentant une intolérance au glucose. Cer-
rement évaluée au cours de l'étude : 78 % des patients sous
taines drogues peuvent également en faire de même.
traitement actif (vs 81 % sous placebo) ont pris au moins
Dans la mesure où la physiopathologie du diabète de type 2 im-
80 % de la médication prescrite.
plique au moins deux anomalies majeures à savoir, l'insulino-résis-
L'étude CANOE n'était pas programmée pour évaluer la sé-
tance et l'altération de la sécrétion des cellules ß-pancréatiques, il
curité CV à long terme de cette association qui contenait de
était intéressant de tester l'effet d'une thérapeutique visant ces
la rosiglitazone dont la tolérance CV a été au centre de nom-
2 cibles et administrée précocement dans le cours de la maladie.
breuses controverses.
C'est ce qu'a proposé d'étudier l'étude CANOE, les faibles
Comme d'ailleurs tous les essais de prévention pharmacolo-
posologies des médicaments choisis ayant pour but de ré-
gique du diabète de type 2,l'étude CANOE laisse une ques-
duire l'incidence de leurs effets secondaires.
tion sans réponse : le résultat bénéfi que obtenu par l'associa-
L'étude CANOE a montré que, chez les sujets présentant une
tion rosiglitazone- metformine témoigne t-il d'une véritable
intolérance au glucose, un traitement préventif par une asso-
prévention du diabète ou est -il simplement l'expression de
ciation de rosiglitazone et de metformine prescrits à une po-
l'effi cacité de la précocité de son traitement ?
Risque de diabète sous statines
Les statines augmentent légèrement le risque de survenue
Le traitement par statines s'est accompagné d'une augmentation d'un diabète, mais ce risque reste faible en comparaison de
de 9 % du risque de diabète (OR 1,09 ; 1,02-1,17) qui semblait peut- la diminution signifi cative des événements CV qu'elles per-
être plus élevé chez les patients les plus âgés. Schématiquement, le trai- mettent de prévenir.
tement par statines de 255 patients pendant 4 ans aura été à l'origine C'est ce qui ressort de la méta-analyse de Sattar et al. (Lancet
d'un seul cas de diabète supplémentaire. 2010. 375:735-42) portant sur 13 essais publiés entre 1994 et 2009 et Si bien qu'en pratique, la connaissance de ces faits ne doit pas regroupant 91 140 patients. conduire à modifi er la prescription de statines chez les sujets qui sont Avec un suivi moyen de 4 ans, 4 278 patients (2 226 sous statines et à haut risque CV du fait de la présence de facteurs de risque ou d'une 2 052 dans le groupe contrôle) ont développé un diabète. affection CV déclarée.
Natéglinide en prévention du diabète et du risque CV
Chez les patients à haut risque CV ayant une intolérance au glu-
perte de poids de 5 %, activité physique d'au moins 30 min/j 5 jours sur 7, cose, la prise préventive de natéglinide, un stimulant de la sécré-
régime pauvre en graisses).
tion d'insuline pancréatique, associée aux mesures hygiènodié-
Avec un suivi moyen de 5,0 ans pour ce qui est du diabète (et de 6,5 ans tétiques ne diminue pas l'incidence de survenue d'un diabète et
pour ce qui est de la morbi-mortalité CV), comparé au placebo le natégli- n'améliore pas le pronostic CV.
nide n'a pas empêché la survenue d'un diabète (1er co-critère principal) dont il a même pu favoriser l'apparition (36 % vs 34 % sous placebo ; C'est ce qu'a montré le bras natéglinide de l'étude NAVIGATOR (N Engl
p = 0,05) ; il n'a modifi é ni l'incidence du critère composite associant J Med 2010. 362:1463-76) menée en double aveugle, avec un schéma décès CV, IDM non mortel, AVC non mortel, hospitalisation pour insuffi - factoriel 2 x 2, chez 9 306 patients qui avaient une intolérance au glucose sance cardiaque (2e co-critère principal) (7,9 % vs 8,3 % sous placebo ; associée à des facteurs de risque CV ou à une maladie CV établie. p = 0,43) ni celle du 3e co-critère principal associant les composants du Après randomisation, les patients ont reçu préventivement, vs placebo, 2e co-critère principal, à hospitalisation pour angor instable et revascula- jusqu'à 60 mg x 3/j de natéglinide (un stimulant de la sécrétion d'insu- risation artérielle (14,2 % vs 15,2 % ; p = 0,16).
line pancréatique qui réduit les pics glycémiques postprandiaux) toujours Par ailleurs, le natéglinide a augmenté le nombre de cas d'hypoglycémie associé à des mesure hygiénodiététiques (obtention et maintien d'une d'intensité en règle légère (19,6 % vs 11,3 % ; p < 0,001).
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
L'étude NAVIGATOR avait pour but d'évaluer l'effet de l'ad-
diminue le risque d'IDM chez les sujets intolérants au glucose.
ministration systématique de natéglinide en prévention de la
Le natéglinide, dérivé de la d-phénylalanine, est un stimulant
survenue d'un diabète et d'événements CV chez des patients
de la sécrétion d'insuline pancréatique à courte durée d'ac-
intolérants au glucose qui avaient des facteurs de risque CV
tion. Administré avant les repas, il réduit les pics glycémiques
ou une maladie CV déclarée.
postprandiaux en stimulant la sécrétion d'insuline précoce.
Les glycémies obtenues après une charge en glucose sont
Dans le bras natéglinide de l'étude NAVIGATOR, qui portait sur
mieux corrélées au risque CV que les glycémies mesurées à
des patients intolérants au glucose, présentant des facteurs de
jeun. En conséquence, agir sur la glycémie postprandiale pour-
risque CV ou une maladie CV déclarée, l'adjonction de naté-
rait constituer un objectif thérapeutique ; d'ailleurs, son abais-
glinide aux modifi cations du mode de vie n'a pas diminué le
sement par l'acarbose, un inhibiteur de l'alpha-glucosidase,
risque de diabète et d'événements CV.
Valsartan en prévention du diabète et du risque CV
Chez les patients à haut risque CV ayant une intolérance au
de poids de 5 %, activité physique d'au moins 30 mn/j 5 j sur 7 jours, glucose, la prise préventive de valsartan, un ARA II, associée
régime pauvre en graisses).
aux mesures hygiènodiététiques réduit l'incidence de surve-
Avec un suivi moyen de 5,0 ans pour ce qui est du diabète (et de 6,5 nue d'un diabète mais ne modifi e pas le pronostic CV.
ans pour ce qui est de la morbi-mortalité CV), comparé au placebo le valsartan a diminué de 14 % le risque de survenue d'un diabète C'est ce qu'a montré le bras valsartan de l'étude NAVIGATOR
(1er co-critère principal) (33,1 % vs 36,8 % sous placebo ; p < 0,001) ; (N Engl J Med 2010. 362:1477-90) menée en double aveugle, selon un mais il n'a modifi é ni l'incidence du critère composite associant dé- schéma factoriel 2 x 2,chez 9 306 patients qui avaient une intolérance cès CV, IDM non mortel, AVC non mortel, hospitalisation pour insuffi - au glucose et des facteurs de risque CV ou une maladie CV patente.
sance cardiaque (2e co-critère principal) (8,1 % vs 8,1 % ; p = 0,85), ni Après randomisation, les patients ont reçu du valsartan (80 mg/j celle du 3e co-critère principal associant : composants du 2e co-critère pendant 2 semaines puis 160 mg/j en une prise) vs placebo, associé à principal, hospitalisation pour angor instable et revascularisation ar- des mesures hygiéno-diététiques (obtention et maintien d'une perte térielle (14,5 % vs 14,8 % sous placebo ; p = 0,43).
L'étude NAVIGATOR avait pour but d'évaluer l'effet de l'ad-
charge en glucose aient été signifi cativement plus basses.
ministration systématique de valsartan (un antagoniste des
Dans l'étude NAVIGATOR, l'adjonction préventive, pendant 5
récepteurs de l'angiotensine II), en prévention de la survenue
ans, de valsartan associé à une bonne hygiène de vie, chez
d'un diabète et des événements CV chez des patients intolé-
des patients ayant une intolérance au glucose associée à
rants au glucose qui avaient des facteurs de risque CV ou une
des facteurs de risque CV ou à une maladie CV a réduit l'in-
maladie CV déclarée.
cidence de survenue d'un diabète, mais n'a pas modifi é le
En effet, certaines études avaient montré que les IEC et les
pronostic CV.
ARA II administrés à des hypertendus ou à des coronariens
Plusieurs raisons peuvent expliquer l'échec du valsartan sur
pouvaient diminuer la fréquence de survenue d'un diabète et
ce dernier paramètre : seule une minorité de patients (24 %)
des événements CV. Cependant, l'appréciation de l'incidence
avaient une maladie CV établie et elle était déjà traitée
du diabète n'était pas le critère principal de la plupart de
de façon optimale (avec notamment un IEC dans 22 % des
ces études.
cas) ; la PA était globalement bien contrôlée ; à elles seules,
Un seul essai prospectif, l'étude DREAM, a évalué l'effet du
les modifi cations du mode de vie réduisent les facteurs de
ramipril dans une population à haut risque de développer un
risque CV et améliorent sur le long terme le pronostic CV.
diabète ; mais l'IEC n'y était pas associé à des mesures hygié-
L'analyse du bras valsartan de l'étude NAVIGATOR peut néan-
no-diététiques et l'étude n'avait pas la puissance nécessaire
moins avoir une application pratique dans le traitement de
pour évaluer l'incidence des événements CV. Dans l'étude
l'HTA dans la mesure où les diurétiques thiazidiques et les
DREAM, le ramipril n'a pas réduit l'incidence du diabète, bien
bêtabloquants augmentent le risque de diabète alors que le
que les glycémies mesurées sous cet IEC 2 heures après une
valsartan le diminue.
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
des grandes études 2010
Angor stable
L'allopurinol améliore la capacité d'effort des patients ayant
à la posologie de 100 mg x 1/j la 1ère semaine, 300 mg x1/j la 2e se- un angor stable.
maine et 300 mg x 2/j les semaines suivantes) ou un placebo. Au terme de ces 6 semaines, les traitements des 2 groupes ont été C'est ce qui ressort de l'étude randomisée de Noman et al. (Lancet
permutés (cross over) et poursuivis pendant 6 nouvelles semaines. 2010. 375:2161-67) menée en double aveugle en Grande Bretagne Comparé au placebo, l'allopurinol a davantage augmenté : le délai moyen chez 65 patients âgés de 18 à 85 ans qui avaient une maladie coro- d'apparition du sous-décalage du segment ST (critère principal) qui est naire documentée par coronarographie, un test d'effort positif et un passé de 232 s à 298 s (vs 249 s sous placebo ; p = 0,0002) soit une angor stabilisé depuis au moins 2 mois.
différence absolue de 43 s ; la durée moyenne du temps total d'effort (cri- Après randomisation, les patients ont reçu pendant 6 semaines, tère secondaire) qui est passée de 301 s à 393 s (vs 307 s sous placebo ; en sus du traitement optimal de l'insuffi sance coronaire chronique p = 0,0003) ; le délai d'apparition de l'angor (autre critère secondaire) qui (comprenant entre autres, aspirine : 100 % des cas, bêtabloquants : est passé de 234 s à 304 s (vs 272 s sous placebo ; p = 0,001). 85 %, IEC : 50 %, statines : 97 %), de l'allopurinol 600 mg/j (initié L'allopurinol a été bien toléré.
Expérimentalement, les inhibiteurs de la xanthine oxydase
du segment ST, la durée moyenne du temps total d'effort et
peuvent réduire la consommation d'oxygène myocardique.
le délai d'apparition de l'angor, suggérant que la xanthine
Il a été démontré par ailleurs dans l'insuffi sance cardiaque,
oxydase endogène contribue à l'ischémie myocardique d'ef-
que l'allopurinol agissait sur l'énergétique myocardique
fort et que son inhibition a un effet protecteur myocardique
en améliorant le découplage mécanique/énergétique du
notable.
myocarde et diminuant, de ce fait, la demande en oxygène
L'effet anti-ischémique de l'allopurinol apprécié sur l'aug-
mentation du délai moyen d'apparition du sous décalage du
L'étude de Noman et al. a tenté d'objectiver un tel effet chez
segment ST à savoir 43 s (+19 %) est du même ordre que ce-
l'homme et de savoir si de fortes doses d'allopurinol étaient
lui obtenu avec d'autres médications antiangineuses : +11 %
capables d'augmenter la capacité d'effort des patients ayant
sous dérivés nitrés, +13 % sous amlodipine, +13,5 % sous
un angor chronique stable.
ivabradine, +15 % sous aténolol et ranolazine.
La réponse est claire : lors de l'effort, l'allopurinol 600 mg/j
L'allopurinol a été bien toléré. Il ne modifi e ni la PA ni la FC et
(posologie choisie car il est démontré qu'elle améliore la
ne réduit donc pas la valeur du double produit.
fonction endothéliale et le stress oxydatif) allonge signifi -
Il a été seulement augmenté légèrement le taux des ALAT et
cativement le délai moyen d'apparition du sous-décalage
diminué signifi cativement l'uricémie.
Syndromes coronaires aigus
9 Ticagrélor Dans les SCA, lorsqu'une stratégie invasive a été décidée, le
de 24 heures après le début des symptômes d'un SCA (avec ou sans ticagrélor, un nouvel antiagrégant plaquettaire, semble repré-
sus-décalage du segment ST) qui avaient été programmés, avant la senter une meilleure option que le clopidogrel.
randomisation, pour une stratégie invasive.
Après la randomisation, les patients ont reçu pendant 6 à 12 mois, C'est ce qu'a montré PLATO (Lancet 2010; 375:283-93), étude
du ticagrélor (dose de charge 180 mg suivie de 90 mg x 2/j) ou du prospective, internationale (43 pays), randomisée, menée en double- clopidogrel (dose de charge de 300 à 600 mg suivie de 75 mg/j). Tous aveugle sur les 13 408 des 18 624 patients (72 %) hospitalisés moins les patients recevaient en outre de l'aspirine et le traitement optimal Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
de la maladie coronaire. 5,0 % ; p = 0,010]) et celle d'un critère associant mortalité totale, Avec un suivi d'un an, comparé au clopidogrel, le ticagrélor a réduit IDM et AVC (9,4 % vs 11,2 % ; p = 0,0016).
signifi cativement davantage l'incidence du critère composite princi- Le ticagrélor a enfi n réduit signifi cativement de 27 % l'incidence pal associant décès d'origine cardiovasculaire, IDM, AVC (9,0 % vs globale des thromboses de stents (2,8 % vs 3,8 % sous clopidogrel ; 10,7 % ; p = 0,0025).
Le ticagrélor a également réduit signifi cativement l'incidence de plu- Il n'a pas été noté de différence entre les 2 groupes de traitement sieurs critères secondaires à savoir l'incidence de chacun des com- quant à l'incidence des hémorragies majeures (11,6 % vs 11,5 % ; posants du critère principal (IDM [5,3 % vs 6,6 % ; p = 0,023], décès p = 0,88) ou sévères (3,2 % vs 2,9 % ; p = 0,37) défi nies selon les d'origine CV [3,4 % vs 4,3 % ; p = 0,025], mortalité totale [3,9 % vs critères de l'étude GUSTO (N Engl J Med 1993. 329:673-682).
Le ticagrélor est un nouvel antiagrégant plaquettaire actif
globale et ce, surtout dans les SCA sans sus-décalage per-
par voie orale, qui inhibe de façon puissante mais réversible
sistant du segment ST ; jusqu'alors, les autres antiagrégants
le récepteur P2Y12. Il est donc plus maniable que le clopido-
plaquettaires, les inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa et les
grel responsable d'une inhibition plaquettaire irréversible et
HBPM n'étaient pas parvenu à modifi er ce paramètre.
La diminution de la mortalité notée sous ticagrélor pourrait
L'étude PLATO montre que le ticagrélor améliore le pronostic
être liée certes à la diminution des événements ischémiques
des SCA en réduisant le risque de décès, d'IDM et de throm-
mais également à un effet pléiotrope du ticagrélor à savoir,
bose de stents, sans augmenter le risque de saignement qu'il
l'inhibition de la recapture de l'adénosine par les globules
a même réduit dans les cas où un pontage aorto-coronaire
rouges qui réduit la PA, améliore la perfusion coronaire et
était nécessaire.
pourrait expliquer la survenue de certains cas de bradycardie
Dans l'étude PLATO, le ticagrélor a diminué la mortalité
et dyspnée.
Double dose de clopidogrel avant angioplastie coronaire
Lors d'un SCA programmé pour une angioplastie coronaire pré-
sociant décès CV, infarctus du myocarde, ou AVC survenus dans les 30 coce, le clopidogrel est plus effi cace à double dose qu'à dose
jours (3,9 % vs 4,5 % ; HR ajusté 0,86 ; p = 0,039) et l'incidence de standard en prévention des événements CV majeurs et de la
thrombose de stent (0,7 % vs 1,3 % ; HR 0,54 ; p = 0,0001). Il n'a pas thrombose de stent.
été noté de différence entre les fortes et faibles doses d'aspirine quant à la survenue du critère principal (4,1%] vs 4,2%; HR 0,98 ; p = 0,76) C'est ce qu'a montré l'étude CURRENT-OASIS 7 (Lancet 2010.
(N Engl J Med 2010. 363:930-42) .
376:1233–43 et N Engl J Med 2010. 363:930-42) menée chez 25 086 pa- Les fortes doses de clopidogrel se sont accompagnées de plus d'hé- tients hospitalisés pour un SCA et qui pouvaient bénéfi cier d'une angio- morragies majeures (1,6 % vs 1,1 % ; HR 1,41 ; p = 0,009) et il n'a pas plastie coronaire précoce. été noté de différence, sur ce critère, entre les fortes et les faibles doses Après randomisation, les patients ont reçu soit une double dose de d'aspirine (1,5 % vs 1,3 % ; HR 1,18 ; p = 0,20). clopidogrel (600 mg le 1er jour ,150 mg du 2e au 7e jour, puis 75 mg/j) Au vu des résultats de cette étude, il est conseillé de prescrire soit la dose standard (300 mg le 1er, puis 75 mg/j) et soit une forte dose pendant 7 jours, double dose de clopidogrel aux patients qui présen- (300-325 mg/j) soit une faible (75-100 mg/j) dose d'aspirine. L'analyse tent un SCA et qui sont programmés pour une angioplastie coronaire préspécifi ée porte sur les 17 263 patients qui ont eu effectivement une précoce. En effet, à cette posologie, le clopidogrel diminue signifi - cativement l'incidence des événements CV majeurs et des throm- Avec un suivi de 30 jours, comparée au traitement standard, la boses de stent. L'effi cacité des fortes et faibles doses d'aspirine a double dose de clopidogrel a réduit l'incidence du critère principal as- été comparable.
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
des grandes études 2010
9 L'échec des oméga 3 L'adjonction d'acides oméga 3 au traitement optimal du post-
226 mg d'EPA associés à 150 mg de DHA, 1,9 g d'ALA, ou les deux.
infarctus ne réduit pas le risque d'événements CV.
Avec un suivi de 40,8 mois, l'association EPA-DHA et l'ALA n'ont pas réduit l'incidence du critère principal, à savoir événements CV mor- C'est ce qu'a montré l'étude AOT (N Engl J Med 2010. 363:2015-26)
tels et non mortels et interventions cardiaques (HR avec EPA-DHA, menée chez 4 837 patients âgés en moyenne de 69 ans (hommes : 1,01 ; p = 0,93 ; HR avec ALA, 0,91 ; p = 0,20). Le taux des effets 78 %) qui avaient fait un infarctus du myocarde (en moyenne dans secondaires a été semblable dans les 4 groupes de traitement.
les 3,7 ans précédents) et étaient sous un traitement optimal.
Après randomisation, ils ont reçu une des 4 margarines suivantes Le traitement actif a eu quelque effet favorable dans certains sous- respectivement supplémentées avec : 1 - une association d'acides gras n−3 eicosapentaenoïque (EPA) et - chez les femmes, l'ALA a eu tendance à diminuer de 27 % (HR 0,73 ; docosahexaenoïque (DHA) (visant à obtenir l'ingestion quotidienne p = 0,07 ; NS) l'incidence du critère principal ; de 400 mg supplémentaires de EPA–DHA ; - chez les diabétiques, une analyse post-hoc a montré que c'est sous 2 - l'acide gras alpha-linolénique végétal (ALA) (visant à obtenir l'in- l'association EPA+DHA que le taux de mortalité coronaire et d'évé- gestion quotidienne de 2 g supplémentaires d'ALA) ; nements liés à un trouble du rythme était le plus faible (HR 0,51 3 - une association EPA–DHA et ALA ; [0,27-0,97] pour la mortalité coronaire; HR 0,51 [0,24- 1,11] pour les événements liés à un trouble du rythme). Le seul ALA (vs l'ab- Au cours de l'étude, les patients ont ingéré en moyenne 18,8 g/j de sence d'ALA) a également réduit l'incidence des événements liés à margarine qui a apporté, sous traitement actif, un supplément de un trouble du rythme (HR 0,39 [0,17- 0,88]).
Dans l'étude AOT menée en post-infarctus, l'adjonction de
tients d'AOT étaient surtout de sexe masculin (vs population
faibles doses d'EPA-DHA au traitement optimal n'ont pas eu
majoritairement féminine dans les autres essais), âgés en
d'effet sur l'incidence des événements CV majeurs.
moyenne de 69 ans (vs 59 ans précédemment), inclus tardive-
Cependant, des essais contrôlés randomisés antérieurs
ment après l'infarctus (en moyenne 3,7 ans vs 1,5 mois dans
(DART, GISSI Prevenzione, GISSI-HF, JELIS) avaient montré
DART et 3 mois dans GISSI Prevenzione, GISSI HF et JELIS) enfi n
que l'EPA, avec ou sans DHA, avait un effet protecteur contre
et surtout, ils bénéfi ciaient d'un traitement de base plus inten-
certains événement CV.
sif (85 % étaient sous statines vs 45 % dans GISSI Prevenzione).
La différence entre les résultats d'AOT et ceux des études
Dans AOT, la mise en évidence chez les diabétiques d'un effet
précédentes pourrait s'expliquer par des différences portant
favorable de l'EPA–DHA résulte d'une analyse post-hoc ; on
sur les caractéristiques des sujets inclus.
ne doit donc pas considérer cette assertion comme défi niti-
En effet comparés aux patients des essais antérieurs, les pa-
vement acquise.
9 Prévention de la récidive d'une première TV Après un premier épisode de TV stable survenu dans les suites
péens), ouverte, randomisée, menée chez 107 patients âgés de 18 à d'un IDM compliqué de dysfonction VG, l'ablation de la TV
80 ans qui présentaient, dans les suites d'un IDM, une TV stable et avant l'implantation d'un DAI retarde sa récidive.
une altération de la fonction VG (FEVG ≤ 50 %). Après randomisation, ils ont bénéfi cié soit de l'ablation préventive C'est ce qu'a montré VTACH (Lancet 2010. 375:31-40), étude pros-
de la TV suivie de l'implantation d'un DAI soit de la seule implanta- pective, multicentrique (16 centres), internationale (4 pays euro- tion d'un DAI. Une stratifi cation du risque a été réalisée en fonction Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
de la valeur de la FEVG.
étaient encore meilleurs chez les patients dont la FEVG était > 30 %.
Avec un suivi moyen de 22,5 ± 9,0 mois il est apparu que la pre- L'ablation s'est compliquée chez 2 patients, mais aucun décès n'est mière récidive de la TV ou de la FV (critère principal) survenait plus survenu dans les 30 jours qui ont suivi la procédure. tardivement dans le groupe ablation préventive (en moyenne 18,6 vs Au cours de l'évolution, il a été nécessaire d'intervenir chirurgicale- ment chez 13 patients (4 dans le groupe ablation préventive, 9 dans A 2 ans, la survie indemne de TV ou FV était respectivement de le groupe DAI) en raison de 15 complications liées au DAI. Respecti- 47 % et 29 % (p = 0,045) dans chacun des 2 groupes et les résultats vement 5 et 4 patients de chacun des 2 groupes sont décédés.
En post-IDM, l'implantation d'un DAI permet d'éviter la mort
sait de 73 % (vs bétabloquants seuls) l'incidence des aryth-
subite et de réduire la mortalité totale des patients présen-
mies graves. Mais, au long cours, la compliance vis-à-vis des
tant une TV stable dont le registre AVID a montré qu'elle ex-
antiarythmiques devient médiocre d'autant qu'ils ont des
pose au même risque que les TV instables ou les FV. L'implan-
effets secondaires conduisant souvent à les interrompre.
tation d'un DAI est donc désormais une indication de classe I
L'ablation par cathéter réduit signifi cativement le nombre de
chez ce type de patients.
chocs délivrés par le DAI en cas d'arythmies ventriculaires fré-
Mais cela ne résout pas tous les problèmes : les chocs dé-
quentes ou de TV.
livrés par le DAI sont douloureux et altèrent la qualité de
L'étude VTACH a confi rmé les résultats de l'étude SMASH-VT
vie ; ils ne préviennent pas complètement la mort subite (la
menée pendant 2 ans sur 14 patients ayant une TV ou FV ins-
plupart étant liées à une dissociation électromécanique ins-
table ou des syncopes et une TV inductible ; elle avait montré
tallée après le choc ou à l'incapacité du DAI à interrompre
que, par rapport au DAI seul, l'ablation préventive par cathé-
l'accès de TV ou de FV) et augmentent même le risque de
ter suivie de l'implantation d'un DAI diminuait de 73 % le
décès si, appropriés ou non, ils se répètent.
nombre de chocs délivrés par le DAI.
Pour parfaire l'action du DAI et prévenir notamment les chocs
Au vu des résultats, de l'étude VTACH, chez les patients pré-
qu'il délivre on a recours aux antiarythmiques et à l'ablation
sentant une TV stable et une FEVG ≤ 50 % après un IDM, il
préventive de la TV.
paraît légitime d'envisager l'ablation préventive de la TV par
Les antiarythmiques ont été étudiés dans l'étude OPTIC. Elle
cathéter avant d'implanter un DAI, car cette stratégie retarde
a montré que l'association bêtabloquant-amiodarone rédui-
la récidive du trouble du rythme.
Nouveau : un défi brillateur automatique entièrement sous-cutané
Le positionnement sous-cutané de ce nouveau DAI évite le posi- Après plusieurs tests, la meilleure confi guration de l'appareillage tionnement IV de l'électrode, voie dont on sait qu'elle peut se compli- retenue fait appel à une électrode para-sternale et un générateur pulsé quer de pneumothorax, hémothorax voire tamponnade. De plus, dans latéro-thoracique gauche. Evalué par des tests électrophysiologiques, certains cas les diffi cultés de l'abord IV allongent la durée de la pro- dans de petites séries non randomisées, le DAI sous-cutané s'est avéré cédure ou la font échouer. Il faut enfi n signaler que la défaillance de aussi effi cace pour détecter et réduire une FV provoquée (succès acquis l'électrode mise en place par voie IV peut générer des chocs inappro- dans 100 % des 137 accès induits) que le DAI implanté par voie IV mais priés qui nécessitent parfois son ablation, procédure non dénuée d'une au prix d'une demande énergétique signifi cativement plus importante certaine morbi-mortalité. (en moyenne 36,6 ± 19,8 J vs 11,1 ± 8,5 J). Pour toutes ces raisons, et dans les cas où une stimulation car- Implanté chez des patients avec un suivi de 10 ± 1 mois, l'ap- diaque n'est pas nécessaire, il peut y avoir avantage à éviter la voie IV pareillage a reconnu et traité avec succès les 12 épisodes de ta- et à recourir à un DAI entièrement sous-cutané (N Engl J Med 2010. chyarythmie ventriculaire spontanée, soutenue survenus au cours de Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
des grandes études 2010
« Hands on, mouth off »
Lors d'une tentative de ressuscitation, le massage cardiaque
- Dans l'étude DART (Dispatcher-Assisted Resuscitation Trial) (N
externe s'avère aussi effi cace seul qu'associé au bouche à
Engl J Med 2010. 363:423-433) menée dans 2 districts de l'état de Washington et dans la ville de Londres, chez 1941 patients qui avaient C'est ce qu'ont démontré 2 essais randomisés, confi rmant les bénéfi cié d'un MCE avec ou sans bouche à bouche, il n'a pas été noté de conclusions d'études observationnelles antérieures.
différence signifi cative entre les 2 groupes quant au taux de survie à la - Dans l'étude de Svensson et al. (N Engl J Med 2010. 363:434-
sortie de l'hôpital (respectivement 11 % et 12,5 % ; p = 0,31) et au taux 442) menée en Suède sur une période de 4 ans, chez 1 276 patients d'évolution favorable sur le plan neurologique. De plus, lorsque l'arrêt qui avaient bénéfi cié d'un massage cardiaque externe (MCE), avec ou cardiaque était secondaire à une cause cardiaque ou à un trouble du sans bouche à bouche, le taux de survie à 30 jours n'était pas statisti- rythme grave nécessitant un choc électrique (sous-groupes pré-spécifi és quement différent selon que l'une ou l'autre des deux techniques de de l'étude), le taux de survie à la sortie de l'hôpital a eu tendance (NS) réanimation ait été utilisée (respectivement 7,0 % et 8,7 % ; p = 0,29).
à être plus élevé chez les patients qui avaient bénéfi cié du seul MCE. Dans ces 2 études
2 ét d , lor
l sque les témoins de l'arrêt cardiaque appelaient le centre de secours pour obtenir de l'aide, ce sont les médecins
régulateurs qui les « randomisaient » et leur demandaient d'appliquer l'une ou l'autre des 2 stratégies de réanimation à savoir, le MCE
avec ou sans bouche à bouche.
Les résultats de ces 2 études viennent confi rmer les Recommandations de l'American Heart Association (Circulation 2008. 117:2162-67)
qui prônaient déjà, en 2008, la mise en œuvre du seul MCE (« hands-on, mouth off »).
Cette simplifi cation de la technique de réanimation devrait concourir à augmenter le taux d'intervention des témoins d'une mort subite ;
en effet, actuellement, seuls 25 à 33 % des victimes d'un arrêt cardiaque bénéfi cient de manœuvres de réanimation, de quelque sorte que
ce soit, avant l'arrivée des secours.
RASI LEZ HCT 150 m és boîte de 30 et de 56 comprimés. Indications thérapeutiques : T roth
raitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes. prim Rasilez HCT est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'aliskiren ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie. Rasilez HCT est indiqué en traitement de substitution chez les patients dont la pression artérielle est suffisamment
contrôlée par l'aliskiren et l'hydrochlorothiazide co-administrés à la même dose que dans l'association. Poso. et mode d'adm. : Dose recommandée : 1 cp/j avec un repas léger. Ne pas prendre avec du jus de pamplemousse. CTJ : 0,62 € (150 mg/12,5 mg) ; 0,82 €
(300 mg/12,5 mg et 300 mg/25 mg). Si la PA n'est pas suffisamment contrôlée par l'aliskiren ou l'hydrochlorothiazide (HCTZ) en monothérapie : faire une titration de la dose individuelle de chacun des 2 composants avant de passer à l'assoc. fixe. Le passage direct de la
monothérapie à l'association fixe peut être envisagé s'il est cliniquement justifié. Rasilez HCT 150 mg /12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'aliskiren 150 mg ou l'hydrochlorothiazide 12,5 mg en
monothérapie. Si la PA reste non contrôlée après 2-4 semaines de traitement, la dose peut-être augmentée jusqu'à un maximum de 300/25 mg par jour de Rasilez HCT. Individualiser la poso. et adapter en fonction de la réponse cliniq. du patient. Poso. En traitement de
substitution : Patients traités par aliskiren et HCTZ en comprimés séparés : prendre un comprimé de RasilezHCT contenant les mêmes doses des composants. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale(IR)
légère à modérée. Rasilez HCT est contre-indiq. Chez les patients présentant une IR sévère (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min/1,73 m2). Prudence si altération de la fonction hépat. Pas d'ajustement de la dose initiale si insuffisance hépatique (IH) légère à
modérée. Contre-indiqué si IH sévère. Pas d'ajustement de la dose initiale chez les patients âgés. Ne pas utiliser Rasilez HCT chez l'enfant et les adolescents < 18 ans. Contre-indications : - Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients ou à d'autres
dérivés sulfamidés. - Antécédents d'angiœdèmes avec l'aliskiren. - Second et troisième trimestres de grossesse, allaitement (cf. Grossesse et allaitement). - Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2). - Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie. - Insuffisance
hépatique sévère. - L'utilisation concomitante d'aliskiren est contre-indiquée avec la ciclosporine et l'itraconazole, deux inhibiteurs hautement puissants de la glycoprotéine-P (gp-P), ainsi qu'avec d'autres inhibiteurs puissants de la gp-P (quinidine, vérapamil) (cf. Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : Précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque (IC). (Données limitées).En cas de survenue d'un angiœdème, arrêter rapidement Rasilez
HCT et mettre en place un traitement approprié ainsi qu'une surveillance jusqu'à disparition complète et durable des signes et symptômes. Adm.d'adrénaline en cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. Prendre des mesures afin de libérer les voies aériennes
du patient. Si hypotension symptomatiq. chez les patients présentant une déplétion volémiq. et/ou sodée, due à un traitement diurétiq. intensif, à un régime hyposodé, à des diarrhées ou à des vomissements. Corriger ces anomalies avant l'adm. de Rasilez HCT. Contrôler
régulièrement les taux d'électrolytes sériq. Risq. de déséquilibre hydriq. ou électrolytiq. Risque d'hypokaliémie plus élevée chez les patients présentant une cirrhose hépat., une diurèse importante, si apport oral d'électrolytes inadéquat et si traitement concomitant avec
des corticoïdes ou l'hormone adrénocorticotrope (ACTH). Risque d'hyperkaliémie, les facteurs de risq.: une IR et/ou card. et un diabète. Contrôler le taux sériq. de K+ chez les patients à risq. Prudence si co-adm. avec des diurétiq. épargneurs de K+, des suppléments potassiq.
ou des substituts de sel contenant du K+. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiq. thiazidiq. doivent être arrêtés avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. Les diurétiq. thiazidiq. augmentent l'excrétion urinaire de
Mg 2+, ce qui peut provoquer une hypomagnésémie. Si IR, contrôler régulièrement les taux sériq. de K+, de créat. et d'acide uriq. Prudence si IR légère à modérée (DFG ≥ 30 ml/min/1,73 m2 mais < 60 ml/min/1,73 m2). Précautions en présence de conditions prédisposant
à une dysfonction rénale telles qu'une hypovolémie, à une maladie cardiaq., à une maladie hépatiq. ou à une maladie rénale. Si survenue de signe d'IR, l'aliskiren doit être arrêté. Prudence si IH ou une hépatopathie évolutive, car risque de coma hépatiq. Précautions si
l'aliskiren est adm. avec des inhibiteurs modérés de la gp-P tels que le kétoconazole. Prudence particulière si rétrécissement aortiq. ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophiq. obstructive. Précaution car risque d'IR, y compris d'IR sévère, augmenté si déjà une sténose
de l'artère rénale. En cas de survenue d'IR, arrêter le traitement. Adapter la poso de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiq. A ce jour, pas de donnée cliniq. pour évaluer la tolérance de Rasilez HCT chez les patients diabétiq. Risque d'élévations
des taux de cholestérol et de triglycérides. Risque d'hyperuricémie ou de crise de goutte. En cas de diarrhée sévère et persistante, arrêter Rasilez HCT. Une diminution excessive de la PA si cardiopathie ischémiq. ou une maladie CV ischémiq. peut provoquer un IDM ou un
AVC. Risque de réactions d'hypersensibilité à l'HCTZ peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme. Risque d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé. Contre-indiq.: si intolérance au galact., un déficit en
lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorpt. du gluc. et du galact. et si allergie au blé autre que la maladie cœliaq. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions : L'effet hypokaliémiant de l'HCTZ risque d'être potentialisé par d'autres
médic. associés à une déplétion potassiq. et à une hypokaliémie. Risque d'interactions avec les subst. pouvant augmenter les taux sériques de K+. Contrôler de façon adéquate la kaliémie chez les patients à risq. et régulièrement si adm. avec des médic. qui sont influencés
par des perturbations de la kaliémie. Risque de majoration de l'effet si co-adm. avec d'autres agents antihypertenseurs. Intéractions avec les inducteurs et inhibiteurs de la gp-P, avec l'atorvastatine (80 mg), le furosémide, les AINS. Ne pas prendre avec du jus de
pamplemousse. Les repas à haute teneur en graisse réduisent l'absorp. de l'aliskiren. Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiq. thiazidiq. en cas d'adm. concomitante avec: Li2+, alcool, antidiabétiq. (agents oraux et insulines), résines de cholestyramine
et colestipol,glucosides digitaliq., AINS, amines pressives (par ex : noradrénaline), médic. antigoutteux, sels de Ca2+, dérivés du curare (par ex : tubocurarine), bêta-bloquants, diazoxide, agents anticholinergiq., amantadine, cytotoxiq. (par ex : cyclophosphamide, méthotrexate).
Fécondité, grossesse et allaitement : Rasilez HCT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en cas de projet de grossesse ou pendant l'allaitement. En cas de grossesse envisagée, effectuer le passage à un autre traitement alternatif. Arrêtez le traitement en cas
détection d'une grossesse. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : Risque de sensations vertigineuses ou une somnolence. Effets indésirables : La diarrhée est l'effet ind. dose-dépendant pour l'aliskiren le plus fréq. Légères diminutions
de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Surveillance régulière des électrolytes et de la fonction rénale est préconisée chez les patients présentant un diabète, une néphropathie, ou une IC. Lié à l'aliskiren : fréq. (≥ 1/100, < 1/10) : diarrhée ; peu fréq. (≥ 1/1 000, < 1/100) :
rash cutané. Rares (≥ 1/10 000) : angiœdèmes. Au cours de la commercialisation, risq altérations de la fonction rénale et d'insuffisance rénale aiguë chez les patients à risq. Des œdèmes périphériques ont également été rapportés(fréquence indéterminée). Lié à l'HCTZ à fréq.indéterminée : Anémie aplasiq., hypoplasie médullaire, neutropénie/agranulocytose, anémie hémolytiq., leucopénie, thrombopénie. Dépression, troubles du sommeil. Nervosité, sensations d'ébriété, vertiges, paresthésies, étourdissements. Vision trouble transitoire,
xanthopsie. Arythmies cardiaques. Hypotension orthostatiq. Détresse respiratoire (incluant pneumonie et œdème pulmonaire). Pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation, irritation gastriq., sialite, perte d'appétit. Ictère (ictère cholestatiq. intrahépatiq). Réactions anaphylactiq.,
syndrome de Lyell, angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), réactions cutanées à type de lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané, réactions de photosensibilité, rash cutané, urticaire. Faiblesse, spasmes musculaires. Néphrite
interstitielle, dysfonction rénale. Fièvre. Déséquilibre électrolytiq.,dont hypokaliémie et hyponatrémie, hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie, élévations du cholestérol et des triglycérides. Propriétés pharmacodynamiques : Classe pharmaco. : Associations d'un
inhibiteur de la rénine (aliskiren) avec un diurétiq. HCTZ. code ATC : C09XA52 - Liste I - Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg : EU/1/08/491/013 (2009, révisée 3.11.2010) ; CIP : 34009 392 151 6 7 – boîte de 30. Prix : 20,57 €. Remb. Séc. soc. à 65 %. Agréé Collect. Rasilez
HCT 150 mg/12,5 mg : EU/1/08/491/015 (2009, révisée 3.11.2010) ; CIP : 34009 574 537 7 0 – boîte de 56 x 1. Agréé Collect. Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg : EU/1/08/491/053 (2009, révisée 3.11.2010) ; CIP : 34009 392 153 9 6 – boîte de 30. Prix : 24,67 €. Remb.
Séc. soc. à 65 %. Agréé Collect. Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg : EU/1/08/491/055 (2009, révisée 3.11.2010) ; CIP : 34009 574 542 0 3 – boîte de 56 x 1. Agréé Collect. Rasilez HCT 150 mg/25 mg ne sera pas commercialisé en France. TITULAIRE DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHE : Novartis Europharm Limited Royaume-Uni - Représentant local : Novartis Pharma S.A.S 2 et 4, rue Lionel Terray 92500 Rueil-Malmaison - Tél : 01.55.47.60.00 - Information et Communication Médicales : Tél : 01.55.47.66.00 -
[email protected] - FMI090-5 - "Pour une information complète, consulter le texte intégral du RCP, soit sur le site internet de l'Afssaps si disponible, soit sur demande auprès du laboratoire."
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes*
• Rasilez HCT® est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'aliskiren ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie. • Rasilez HCT® est indiqué en traitement de substitution chez les patients dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l'aliskiren et l'hydrochlorothiazide co-administrés à la même dose que dans l'association.
dans l'HT
U06196 - Décembre 2010 * Place dans la stratégie thérapeutique :
en l'absence de démonstration d'un bénéfice
en termes de réduction de la morbi-mortalité,
Rasilez HCT® 150 mg/12,5 mg est un traitement
de 3ème intention (Cf. Avis de la CT) (1).
(1) Avis de la Commission de la Transparence du 27/05/2009.
HCTZ : Hydrochlorothiazide
des grandes études 2010
Quel niveau de FC ?
Pour prévenir le risque CV de l'AC FA chronique, un contrôle
troubles du rythme potentiellement mortels) était de 12,9 % sous souple de la FC est aussi effi cace qu'un contrôle strict.
contrôle souple de la FC et de 14,9 % sous contrôle strict, soit une différence absolue de 2, 0 % (p < 0,001 pour la marge préspécifi ée C'est ce qu'a montré l'étude RACE II (N Engl J Med 2010.
de non-infériorité). 362:1363-73) menée sur 614 patients en AC FA permanente. L'incidence de survenue de chacun des composants du critère prin- Après randomisation, ils ont été assignés au groupe contrôle cipal a été semblable dans les 2 groupes.
souple de la FC (FC de repos < 110 bpm) ou au groupe contrôle Il faut noter enfi n que davantage de patients du groupe contrôle strict (FC de repos < 80 bpm et < 110 bpm lors d'un effort d'in- souple ont atteint la FC cible (97,7 % vs 67,0 % dans le groupe tensité moyenne).
contrôle strict ; p < 0, 001) et ce, avec un nombre signifi cativement Au terme d'un suivi de 3 ans, l'incidence estimée de survenue du moindre de visites de contrôle (75 vs 684 ; p < 0,001). L'incidence critère composite principal (décès d'origine CV, hospitalisation pour des symptômes et des effets secondaires a été semblable dans les insuffi sance cardiaque, AVC, embolie systémique, hémorragies, Le contrôle de la FC est souvent l'option choisie lors du
L'étude RACE II a donc été menée chez des patients présen-
traitement de l'AC FA et les recommandations préconisent
tant une AC FA chronique, pour vérifi er si un contrôle souple
qu'il soit strict ; cependant, cette position ne reposait pas
de la FC n'était pas inférieur à un contrôle strict de cette
jusqu'alors sur des bases solides et ne précisait pas la FC
même FC quant à la prévention de la morbi-mortalité CV.
optimale à atteindre.
Les résultats de l'étude RACE II montrent qu'un contrôle
Le contrôle strict de la FC est supposé diminuer les symp-
souple, peu rigoureux de la FC de ces patients, ne s'est pas
tômes, améliorer la qualité de vie et la tolérance à l'effort,
montré inférieur à son contrôle plus strict (ce dernier était du
réduire l'incidence de l'insuffi sance cardiaque et celle des
même ordre que celui obtenu dans l'étude AFFIRM) quant à
AVC et prolonger la survie. Cependant, un tel contrôle expose
la prévention des événements CV majeurs.
davantage aux effets secondaires des médicaments et no-
Les résultats de RACE II laissent prévoir une simplifi cation du
tamment à des bradycardies parfois syncopales qui peuvent
suivi des patients en AC FA chronique et ce, d'autant que l'ob-
conduire à la mise en place d'un stimulateur cardiaque per-
jectif à atteindre en cas de contrôle moins rigoureux de FC de
manent. Si bien qu'en défi nitive, le rapport risque/bénéfi ce
repos (à savoir < 110 bpm) nécessite un nombre moindre de
du contrôle strict de la FC reste incertain.
consultations de contrôle.
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
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Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
Les lésions obstructives
Les lésions obstructives
ovasculair s
apr s angioplastie
Nicolas Amabile. Le Plessis Robinson
Les progrès de la prise en charge du SCA avec sus-décalage de Figure. Analyse IRM (séquences de rehaussement tardif ; coupes pe-
ST (SCAST+) ont entraîné une diminution spectaculaire de la tit axe) de la paroi myocardique après un SCA ST+ revascularisé par
angioplastie.
mortalité dans cette affection, grâce à plusieurs facteurs : rationali-sation de la gestion pré-hospitalière, nouveaux anticoagulants et an- Infarctus latéral : le
ti-agrégants, mais surtout généralisation de l'angioplastie coronaire myocarde infarci est
rehaussé de façon
transluminale (ACT). Pourtant, en dépit de résultats immédiats spec- homogène, 10 mi-
taculaires, l'ACT lors de la phase aiguë du SCAST+ est également nutes après injection
pourvoyeuse de complications spécifi ques souvent méconnues : les de Gd-DOTA, et
lésions obstructives microvasculaires (LOMV). apparaît comme une
zone blanche (fl èches
blanches) au sein du
myocarde sain.
Les LOMV apparaissent lorsque la revascularisation du vaisseau en-
dommagé (angioplastie) ne s'accompagne pas de reperfusion myo-
cardique optimale, du fait d'un dégât microvasculaire en aval de la
lésion coupable [1]. Ce phénomène, connu aussi sous le terme de
no-refl ow, est multifactoriel et dynamique : il débute le plus souvent
après l'ACT, mais se majore dans les 48 premières heures suivant le
geste. Les LOMV résultent d'une embolisation distale du thrombus septal : on remarque
au sein du myocarde
initialement présent sur la lésion coupable (processus favorisé par infarci des zone de
l'ACT), d'un vasospasme et d'une infl ammation microvasculaires non rehaussement
consécutives à la revascularisation (lésions de reperfusion) ainsi que (fl èches noires)
d'une compression des capillaires par l'œdème myocardique dans correspondant a un
la zone infarcie (lésions d'ischémie). Certains facteurs favorisent les aspect typique de
LOMV : longue durée d'évolution du SCAST+, large zone ischémique, important thrombus, hyperglycémie et hyperleucocytose préexis-
tantes [2].
Détection des LOMV
Les LOMV peuvent être diagnostiquées par différents outils. En co-ronarographie, la présence d'un ralentissement du fl ux coronaire en L'ECG 12 dérivations permet de mesurer la régression du susdéca- aval de la lésion (fl ux TIMI < 3) en dépit de la levée de l'obstacle [3]
lage du segment ST avant et après ACT (60 à 90 minutes après). Une ou d'une diminution du grade de blush myocardique (correspon- régression du susdécalage > 70 % signe une reperfusion de bonne dant à la perfusion tissulaire dans la zone infarcie) [4] correspond au
qualité et prédit un bon pronostic. L'échographie de contraste per- no-refl ow : ces indice simples souffrent néanmoins d'un manque de met la détection des LOMV avec une bonne sensibilité et spécifi cité sensibilité. Le doppler intra-coronaire avec mesure des résistances dans les suites immédiates de l'ACT, mais nécessite un opérateur vasculaires est une méthode plus récente et prometteuse, mais ré- entraîné. L'IRM cardiaque est aujourd'hui la méthode de référence servée à des centres spécialisés. pour le diagnostic et la quantifi cation des LOMV par les techniques Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
d'imagerie de perfusion ou sur les séquences de rehaussement tar- Prévention et traitement
dif [5,6]. Néanmoins, cet examen ne permet qu'un diagnostic tardif
La réduction des lésions d'ischémie passe par une diminution du dé- des LOMV, lorsque celles-ci sont déjà fi xées. Une solution alternative lai entre début des symptômes et revascularisation. L'embolisation pourrait être l'emploi de scores multifactoriels (combinant clinique, de thrombus peut être minimisée par l'utilisation des systèmes de angiographie et ECG) utilisables dans les premières heures de l'in- thrombectomie mécanique (thrombo-aspiration) et les fi ltres de pro- farctus et qui prédisent le développement des lésions, permettant tection distale durant l'ACT, couplée à l'emploi des antiGPIIb/IIIa [10].
ainsi une identifi cation précoce des patients à risque [7].
Les lésions de reperfusion pourraient être prévenus par l'utilisation de techniques de postconditionnement, soit mécanique (occlusion Fréquence et conséquences
coronaire transitoire par infl ation au ballon après réouverture de La fréquence des LOMV a longtemps été sous-estimée. Si les pre- l'artère) soit pharmacologique (utilisation de ciclosporine) [11]. Le
mières séries rapportaient une incidence de 10 % sur la base de cri- contrôle strict de l'hyperglycémie pendant et après la procédure a tères angiographiques (fl ux TIMI post ACT), l'utilisation de méthodes également un impact bénéfi que. Enfi n, en cas de patient à haut plus adéquates (IRM) montre que les LOMV sont présentes dans près risque ou avec un no-refl ow angiographique, l'adénosine ou le vera- de 35 à 50 % des patients avec SCAST+. Cette absence de reper- pamil par voie intra-coronaire durant l'angioplastie pourraient dimi- fusion myocardique optimale a des conséquences graves, avec une nuer l'apparition de LOMV. Cependant, à ce jour, peu de traitements plus grande incidence des complications hospitalières immédiates pharmacologiques ont démontré de façon certaine leur effi cacité (insuffi sance cardiaque, arythmies ventriculaires, épanchement péri- dans le traitement des LOMV établies… la meilleure option reste cardique), un remodelage ventriculaire accéléré [8], lui-même pour-
donc la prévention [12]. ■
voyeur d'événements indésirables (insuffi sance cardiaque) et une Cet article a reçu le prix du journal faxé du Cardiologue décerné lors du dernier congrès mortalité accrue sur le long terme [9].
du Collège par le CNCF et les laboratoires Servier.
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Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
é onses au QCM
ponses au QCM du numéro
du numér
o 337
337
Dans chaque cahier de FMC de la revue Le Cardiologue, vous trouverez les réponses
au QCM se rapportant aux sujets traités dans le précédent numéro.
Le traitement anticoagulant
1. Est indiqué dans tous les cas
de la FA par AVK :
2. Doit systématiquement encadrer une cardioversion
✔ 3. Est indiqué quelque soit le type de FA
✔ 4. Est surveillé avec un INR cible entre 2 et 3
5. Est prescrit dans 90 % des cas dans le monde réel
Selon les recommandations
européennes de 2010, quels
2. La cibenzoline
sont les antiarythmiques
✔ 3. La propafénone
recommandés en première
4. Le fl écaïnide
intention dans le traitement
5. Le sotalol
d'une fi brillation atriale sur
6. La mexilétine
✔ 7. La dronédarone
cœur sain ?
Parmi les propositions
1. L'ablation de la FA est basée uniquement sur l'isolation veineuse pulmonaire
suivantes concernant
2. Elle est indiquée chez les patients jeunes asymptomatiques afi n d'éviter
l'ablation de la FA, lesquelles
l'évolution vers la FA permanente sont exactes ?
3. Les réinterventions sont nécessaires dans environ 20 à 40 % des cas
✔ 4. Elle est en règle proposée après échec d'un traitement antiarythmique
Parmi les éléments
✔ 1. Le score HAS-BLED
suivants, quelles sont les
2. La place du rivaroxaban
nouveautés fi gurant dans
3. La place de la dronedarone
les recommandations ESC
4. Le score EHRA
2010 sur la fi brillation
atriale (plusieurs réponses
possibles) ?
Le Cardiologue 338 – Janvier 2011
V lidez vo
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otr FMC co
e FMC c ntinue !
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Dans chaque cahier de FMC de la revue Le Cardiologue,
Envoyez vos réponses par télécopie au 01.45.42.72.98
vous trouverez un QCM se rapportant aux sujets traités
ou par courrier à l'UFCV, 13, rue Niepce, 75017 Paris.
dans le numéro.
Questionnaire du numéro 338 Les réponses des experts qui ont rédigé les questions paraîtront dans le numéro suivant.
n°1 Le nouveau concept de variabilité tensionnelle à qui on attribue une valeur pronostique défavorable sur le
plan CV, fait référence à :
❍ 1. la variabilité tensionnelle au cours d'une même consultation ;
❍ 2. la variabilité tensionnelle excessive au cours du nycthémère ;
❍ 3. la variabilité tensionnelle d'une consultation à l'autre au cours du suivi.
La supplémentation calcique qui est largement utilisée notamment en prévention de l'ostéoporose :
n°2 ❍ 1. augmente signifi cativement le risque d'IDM ;
❍ 2. tend à diminuer le risque d'AVC ;
❍ 3. a un effet neutre sur le risque CV.
n°3 Selon l'étude ACCORD BP, chez les diabétiques de type 2 à haut risque CV, comparée à une PAS < 140 mmHg,
l'obtention d'une PAS < 120 mmHg :
❍ 1. réduit davantage l'incidence des événements CV majeurs ;
❍ 2. augmente signifi cativement la mortalité totale ;
❍ 3. diminue les effets secondaires graves liés au traitement antihypertenseur.
n°4 Concernant la revue Le Cardiologue, quelle appréciation donnez-vous, de 1 à 10 à (1 = mauvais, 10 = excellent) :
❍ 1. La partie socioprofessionnelle ❍ 1 ❍ 2 ❍ 3 ❍ 4 ❍ 5 ❍ 6 ❍ 7 ❍ 8 ❍ 9 ❍ 10
❍ 2. La partie FMC
Pensez-vous que le contenu de ce cahier FMC est scientifi quement et pédagogiquement indépendant ?
❍ Oui ❍ Non
➔ QCM n'entrant pas dans le cadre de la validation de la FMC Commentaires libres Votre nom . email .@ .
Télécopie . Adresse .
Une attestation de participation à mettre dans votre dossier FMC/EPP vous parviendra par courrier,
aussi est-il indispensable de bien noter vos coordonnées.
Attention. Tout questionnaire retourné après la parution suivante du journal ne pourra être validée.
Les
-bloquants, n'ayant pas démontré leur efficacité sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, ne sont pas recommandés D-11/0010 - janvier 2011 * Association possible aux autres traitements antihypertenseurs, mais peuvent aider à atteindre l'objectif notamment ß-bloquants et diurétiques, sans précaution particulière tensionnel en cas d'effets indésirables d'utilisation notamment chez l'insuffisant rénal, sans aucun suivibiologique spécifique nécessaire (cf. RCP).
ou à compter du stade de trithérapie.(1) DENOMINATION DU MEDICAMENT : EUPRESSYL® 30 et 60 mg gélules. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Urapidil 30 mg (Eupressyl® 30 mg) ou 60 mg (Eupressyl® 60 mg). Excipients* QSP une gélule. FORME PHARMA-CEUTIQUE : Gélule. DONNEES CLINIQUES : Indication thérapeutique : Hypertension artérielle. Posologie et mode d'administration : - Chez l'adulte en monothérapie, la posologie préconisée est de 120 mg/j en 2 prises. Cette posologiedoit être adaptée à la réponse thérapeutique sans toutefois dépasser 180 mg/j en 2 prises. Chez certains malades, la posologie de 60 mg/j en 2 prises est suffisante. - Chez le sujet âgé en monothérapie, la posologie préconisée est de 60 mg/j en 2 prises (la forme dosée à 30 mg est mieux adaptée) ; en cas d'inefficacité elle peut être portée à 120 mg/j en 2 prises. La prise d'aliments n'affecte pas l'activité thérapeutique. Il n'a pas été mis en évidence d'effet exagéréde première dose et il n'y a pas eu d'effet rebond lors de l'arrêt brutal du traitement. Il n'est pas nécessaire de modifier la posologie dans les traitements prolongés du fait de l'absence de tachyphylaxie. L'association avec d'autresmédicaments antihypertenseurs est possible en particulier les diurétiques et les bêta-bloquants. - CTJ : 0,49 à 1,42 €. Contre-indications : Allergie connue à l'urapidil ou à l'un des constituants. Mises en garde et précautions particulières d'emploi : - En l'absence de données disponibles, ne pas utiliser chez l'enfant. - Une surveillance particulière devra être faite chez les patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine mécanique c'est-à-dire sténose aortique oumitrale, embolie pulmonaire, ou perturbation de la fonction cardiaque liée à une pathologie péricardique. - Chez les patients en hypovolémie (diarrhées, vomissements) et/ou déplétés en sodium, les doses initiales seront faibles, puis adaptéesà l'évolution clinique et biologique (risque de majoration de l'action antihypertensive de l'urapidil). - Chez le sujet âgé (cf. paragraphe posologie). - Chez l'insuffisant rénal, il n'y a pas de précaution à prendre. - En cas d'atteinte sévère dela fonction hépatique, il est recommandé de diminuer les doses en particulier pour un traitement de longue durée. - En cas d'anesthésie générale pour intervention majeure ou lors d'anesthésie pratiquée avec des agents potentiellementhypotenseurs, l'urapidil peut entraîner un certain degré d'hypotension qui devra être corrigé par une expansion volémique. - En raison de la présence de saccharose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas d'intolérance au fructose,de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions*. Grossesse et allaitement*. Effets sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines*. Effets indésirables* Fréquents : nausées, vertiges, céphalées. Surdosage*. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES : Propriétés pharmacodynamiques : ANTIHYPERTENSEUR, ADRENOLYTIQUE A ACTIONPERIPHERIQUE /ALPHA-BLOQUANT - Code ATC : C02CA06. Propriétés pharmacocinétiques*. DONNEES PHARMACEUTIQUES. Liste des excipients*. Durée de conservation*. Nature et contenu de l'emballage extérieur*. TITULAIRE DEL'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE/EXPLOITANT : NYCOMED France, 13 rue Watt, 75013 PARIS. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Flacon. Eupressyl® 30 mg (30 gélules) : 360 931-6 ou34009 360 931 6 4 : 7,28 € - Eupressyl® 60 mg (30 gélules) : 360 932-2 ou 34009 360 932 2 5 : 14,01 €. Remb. Séc. Soc. 65 % dans toutes les indications. Agréé coll. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Liste I. Date de révision : 12 avril 2010. Information Médicale et Pharmacovigilance : 01 56 61 48 48. *Pour une information complète, se référer au site internet de l'Afssaps : www.afssaps.fr 1) HAS. Prise en charge des patients adultes atteints d'hypertension artérielle essentielle. Recommandations. Juillet 2005.

Source: http://lecardiologue.info/IMG/pdf/338_FMC_janvier_2011.pdf