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002_B-repariert #365:002_B 03.01.2008 10:26 Uhr Seite 118 118 BKLINISCH-THEORETISCHE INSTITUTE
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Institute of Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology
Chair of Clinical Pharmacology and Toxicology

Fahrstr. 17, 91054 Erlangen
Ansprechpartner / Contact:
Tel.: ++49 (0)9131 / 85-22198
Frau Edith Gregor
Fax: ++49 (0)9131 / 85-22773
Tel.: ++49 (0)9131 / 85-22198
Hochschullehrer / Professors and Junior Faculty
Fromm, Martin F.
Prof. Dr. med.
Lehrstuhlinhaber / Chairman Prof. Dr. rer. nat PD Dr. rer. nat.
• Personalized Medicine
• Intestinale und hepatische Arzneimitteltransportproteine
• Intestinal and Hepatic Drug Transporters
• Kardiovaskuläre Pharmakologie
• Pharmacology of the Heart
002_B-repariert #365:002_B 03.01.2008 10:26 Uhr Seite 119 Research Areas
Hitzl M, Schaeffeler E, Hocher B, Slowinski T, Halle H, Eichelbaum M, Kaufmann P,Fritz P, Fromm MF, Schwab M (2004) Variable expression of P-glycoprotein in hu-man placenta and its association with mutations of the multidrug resistance 1 gene Selbst bei bestimmungsgemäßer Verwendung von Arzneimit- (MDR1, ABCB1). Pharmacogenetics 14: 309-318 teln beobachtet man bei einem Teil der Patienten überhaupt Kivistö KT, Niemi M, Fromm MF (2004) Functional interaction of intestinal CYP3A4and P-glycoprotein. Fundam Clin Pharmacol 18: 621-626 keinen erwünschten Therapieeffekt, während man bei einem Kivistö KT, Niemi M, Schaeffeler E, Pitkälä K, Tilvis R, Fromm MF, Schwab M, Ei- anderen Teil unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten.
chelbaum M, Strandberg T (2004) Lipid-lowering response to statins is affected by Diese Variabilität in der Arzneimittelwirkung kann genetisch, CYP3A5 polymorphism. Pharmacogenetics 14: 523-525 aber auch durch Umweltfaktoren (z.B. Nahrung, Begleitmedi- Kivistö KT, Zukunft J, Hofmann U, Niemi M, Rekersbrink S, Schneider S, LuippoldG, Schwab M, Eichelbaum M, Fromm MF (2004) Characterization of cerivastatin as kation) bedingt sein. Ziel unserer Arbeitsgruppe (Dr. I. Bach- a P-glycoprotein substrate: Studies in P-glycoprotein-expressing cell monolayers and makov, Dr. F. Mörl, Dr. H. Gläser, PD Dr. J. König , Prof. Dr. M.F.
mdr1a/b knock-out mice. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 370: 124-130 Fromm) ist es, die Ursachen der interindividuellen Unterschie- Lang T, Hitzl M, Burk O, Mornhinweg E, Keil A, Kerb R, Klein K, Zanger UM, Eichel-baum M, Fromm MF (2004) Genetic polymorphisms in the multidrug resistance pro- de in der Arzneimittelwirkung besser zu verstehen und damit tein 3 (ABCC3, MRP3) gene and relationship to its mRNA and protein expression in einen Beitrag zur weiteren Optimierung der Arzneimittelthe- human liver. Pharmacogenetics 14: 155-164 rapie zu leisten.
von Richter O, Burk O, Fromm MF, Thon KP, Eichelbaum M, Kivistö KT (2004) Cy-tochrome P450 3A4 and P-glycoprotein expression in human small intestinal en- Viele Arzneimittel werden im Körper durch verschiedene Trans- terocytes and hepatocytes: a comparative analysis in paired tissue specimens. Clin porterproteine (z.B. P-Glykoprotein) durch Zellmembranen Pharmacol Ther 75: 172-183 transportiert. Daneben spielt der Stoffwechsel eine wichtige Werner D, Wuttke H, Fromm MF, Schaefer S, Eschenhagen T, Brune K, Daniel WG,Werner U (2004) Effect of amiodarone on the plasma levels of metoprolol. Am J Car- Rolle für die Pharmakokinetik und Wirkung von Arzneimitteln.
diol 94: 1319-1321 Im besonderen lieferten unsere in vitro- und in vivo-Arbeiten Bachmakov I, Rekersbrink S, Hofmann U, Eichelbaum M, Fromm MF (2005) Cha- neue Erkenntnisse in den folgenden drei Forschungsgebieten: racterisation of (R/S)-propafenone and its metabolites as substrates and inhibitorsof P-glycoprotein. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 371: 195-201 (1) Bedeutung des Arzneimittelstoffwechsels in der Dünn- Burk O, Arnold KA, Nussler AK, Schaeffeler E, Efimova E, Avery BA, Avery MA, Fromm darmmukosa, (2) Charakterisierung von Arzneimitteln als Sub- MF, Eichelbaum M. (2005) Antimalarial artemisinin drugs induce CYP and MDR1 ex- strate und Inhibitoren von Transportern (z.B. P-Glykoprotein, pression by activation of xenosensors pregnane X receptor and constitutive an- OATP), sowie (3) Einfluss des Genotyps auf die Expression und drostane receptor. Mol Pharmacol 67: 1954-1965 Cheremina O, Bachmakov I, Brune K, Fromm MF, Hinz B (2005) Simultaneous de- Funktion von Arzneimitteltransportern. termination of oxycodone and its major metabolite, noroxycodone, in human plas-ma by high-performance liquid chromatography.Biomed Chromatogr 19: 777-782 Fromm MF, Schmidt BMW, Pahl A, Jacobi J, Schmieder RE (2005) CYP3A5 genoty- 1. Personalized Medicine
pe is associated with elevated blood pressure. Pharmacogenet Genomics 15: 737-741 Glaeser H, Drescher S, Eichelbaum M, Fromm MF (2005) Influence of rifampicin on In spite of the correct use of drugs, a significant proportion of the expression and function of human intestinal cytochrome P450 enzymes. Br J Clin the patients has no adequate drug effect or suffers from drug Pharmacol 59: 199-206 Kivistö KT, Niemi M, Schaeffeler E, Pitkälä K, Tilvis R, Fromm MF, Schwab M, Lang F, toxicity. This variability in drug effects can be due to genetic Eichelbaum M, Strandberg T (2005) CYP3A5 genotype is associated with diagnosis or environmental (e.g. nutrition, co-medication) factors. The of hypertension in elderly patients: data from the DEBATE study. Am J Pharmaco- goal of our group (Dr. I. Bachmakov, Dr. F. Mörl, Dr. H. Gläser, genomics 5: 191-195 PD Dr. J. König , Prof. Dr. M.F. Fromm) is to help to get a bet- Lamprecht C, Werner U, Werner D, Schaefer S, Renner B, Fromm M, Brune K. (2005)Effect of selective cyclooxygenase-2 inhibitors on heart rate in healthy young men.
ter understanding of the causes for interindividual differences Am J Cardiol 95: 1531-1532 in drug effects and to further optimize drug treatment. Schwarz UI, Seemann D, Oertel R, Miehlke St, Kuhlisch E, Fromm MF, Kim RB, Bai- It is now well established that many drugs are translocated ley DG, Kirch W (2005) Grapefruit juice ingestion significantly reduces talinolol bio-availability. Clin Pharmacol Ther 77: 291-301 through cell membranes via different transporter proteins. In Bachmakov I, Werner U, Endress B, Auge D, Fromm MF (2006) Characterization of addition to drug transport, metabolism is also an important de- ß-adrenoceptor antagonists as substrates and inhibitors of the drug transporter P- terminant of drug disposition and effects. In particular, we gen- glycoprotein. Fundam Clin Pharmacol 20: 273-282 erated new data with our in vitro- and in vivo-studies in the Becquemont L, Glaeser H, Drescher S, Hitzl M, Simon N, Murdter TE, Heinkele G, Hof-mann U, Schaefer Ch, Burk O, Verstuyft C, Eichelbaum M, Fromm MF (2006) Effects following topics: (1) Importance of drug metabolism in the in- of ursodeoxycholic acid on P-glycoprotein and cytochrome P450 3A4-dependent testine, (2) Characterization of drugs as substrates and inhibitors pharmacokinetics in humans. Clin Pharmacol Ther 79: 449-460 of transporters (e.g. P-glycoprotein, OATP) and (3) Impact of Thuerauf N, Fromm MF (2006) The role of the transporter P-glycoprotein for dis-position and effects of centrally acting drugs and for the pathogenesis of CNS di- genotype on the expression and function of drug transporters. seases. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 256: 281-286 Werner U, Lamprecht C, Werner D, Schäfer S, Wuttke H, Hinz B, Fromm MF, Brune Ausgewählte Publikationen / Selected publications
K (2006) Valdecoxib does not interfere with the CYP2D6 substrate metoprolol. Int Dilger K, Schwab M, Fromm MF (2004) Identification of budesonide and predniso- J Clin Pharmacol Ther 44: 397-400 ne as substrates of the intestinal drug efflux pump P-glycoprotein. Inflamm BowelDis 10: 578-583 Eichelbaum M, Fromm MF, Schwab M (2004) Clinical aspects of the MDR1 (ABCB1)gene polymorphism. Ther Drug Monit 26: 180-185 Fromm MF (2004) Importance of P-glycoprotein at blood-tissue barriers. TrendsPharmacol Sci 25: 423-429 Glaeser H, Drescher S, Hofmann U, Heinkele G, Somogyi AA, Dent J, Eichelbaum M,Fromm MF (2004) Impact of concentration and rate of intraluminal drug delivery onabsorption and gut wall metabolism of verapamil in humans. Clin Pharmacol Ther,76: 230-238 002_B-repariert #365:002_B 03.01.2008 10:26 Uhr Seite 120 120 Research Areas
2. Intestinale und hepatische Arzneimittel -
nanalysen konnten jedoch keinen Einfluss dieser Sequenzva- riation auf die Expression der MRP3 mRNA belegen. Auch aufden in unmittelbarer Nähe bindenden, transkriptionsaktivie- Transportproteine in Zellmembranen sind eine Voraussetzung renden Effekt des Transkriptionsfaktors FTF hatte diese Se- für die Aufnahme, die gezielte Verteilung und die gerichtete quenzvariation keinen Einfluss (Gradhand et al.). Expressions- Exkretion von Arzneimitteln. Prinzipiell können zwei große analysen des ebenfalls in der Leber exprimierten MRP-Famili- Gruppen von Transportproteinen unterschieden werden. Zum enmitglieds MRP4 (ABCC4) zeigten, dass diese Exportpumpe einen Aufnahmetransporter, welche Substanzen aus der Um- unter cholestatischen Bedingungen signifikant hochreguliert gebung in Zellen transportieren. Hierbei liegt der Fokus unse- wird. Sie belegen somit die mögliche Rolle dieses Transporters rer Forschungen vor allem auf der funktionellen Charakteri- beim Schutz des Hepatozyten unter den pathologischen Be- sierung von Mitgliedern der humanen OATP-Familie (OATP = dingungen einer Cholestase, indem es Gallensäuren über die Organic Anion Transporting Polypeptides), welche die Aufnah- basolaterale Membran ins Blut transportiert.
me organischer Anionen in Zellen vermitteln. Den Aufnahme- Die Rolle der Aufnahmetransporter für den Arzneimitteltrans- transportern gegenüber stehen die Exportpumpen, welche un- port findet in letzter Zeit starker Beachtung und dementspre- ter Energieverbrauch Substanzen aus Zellen exportieren (ABC- chend werden auch immer mehr Arzneimittel als Transport- Transporter). Hierbei werden vor allem Mitglieder der substarte für OATP-Familienmitglieder identifiziert (König et MRP-Familie und das P-Glykoprotein analysiert. Ein Schwer- al.). Aufgrund ihrer Transportfunktion für Arzneimittel sind punkt unserer Forschung (PD Dr. J. König, Dr. H. Gläser, S. Eberl, Aufnahmetransporter auch ein weiteres, molekulares Target für A. Seithel, U. Gradhand, Prof. Dr. M.F. Fromm) liegt auf der Arzneimittelinteraktionen und können somit an Arzneimittel- Identifizierung und Charakterisierung von Transportproteinen, nebenwirkungen beteiligt sein. Mit Hilfe von Aufnahmeexpe- die in Enterozyten des Dünndarms und in der Leber für die Auf- rimenten wurde der Einfluss verschiedener Makrolide auf den nahme und den Export von Arzneimitteln verantwortlich sind. Transport von organischen Anionen und von Pravastatin, ver- In einer ersten Untersuchung zur Expression von Transport- mittelt durch die hepatozyten-spezifischen OATP-Familien- proteinen im Dünndarm zeigte sich die höchste mRNA-Ex- mitglieder OATP1B1 und OATP1B3 untersucht (Seithel et al.).
pression für OATP4A1 gefolgt von OATP2B1, OATP3A1 und Diese Daten belegen, dass Makrolide in der Lage sind, konzen- OATP1A2. Bezüglich der Lokalisation von OATP2B1 konnte die trationsabhängig den OATP-vermittelten Transport zu inhibie- bereits beschriebene Expression im apikalen Bürstensaum der ren und somit, dass auch Aufnahmetransporter an Arzneimit- Enterozyten bestätigt werden. In Zusammenarbeit mit Prof.
telinteraktionen beteiligt sein können. Weiterführende in vitro Richard B. Kim (Lawson Health Center, London Ontario, Cana- Analysen mit Hilfe einfachtransfizierter und mehrfachtransfi- da) gelang für OATP1A2 auch der Expressionsnachweis in der zierter Zellmodelle (Kopplow et al.) sollen die Rolle von Auf- apikalen Membran der Enterozyten. Somit war es möglich, den nahmetransportern und Exportpumpen und deren Zusam- Einfluss von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von menspiel beim Arzneimitteltransport und bei möglichen Arz- Fexofenadin (Telfast®) zu erklären. Bei gleichzeitiger Einnahme neimittelinteraktionen im Detail aufklären.
von Fexofenadin und Grapefruitsaft wurde eine deutliche Ab-nahme der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve(AUC) beobachtet, welche zum großen Anteil durch die Hem- 2. Intestinal and hepatic drug transporters
mung von OATP1A2 durch Grapefruit bedingt ist (Glaeser etal.). Im Weiteren wurde für OATP4A1 im Gegensatz zu OATP1A2 Characterization of transport proteins involved in the uptake und OATP2B1 die basolaterale Expression in humanen Entero- of drugs into the body, in the distribution into different organs zyten nachgewiesen. Die aktuellen Forschungen konzentrieren and in the elimination of drugs or drug metabolites from the sich nun auf die Identifizierung von endogenen und xenobio- organism is increasingly regarded as an important step during tischen Substraten für OATP4A1. Dafür werden HEK293 Zellen drug development. Transport proteins can be arranged into two verwendet, welche stabil OATP4A1 überexprimieren. Für diese major groups: Uptake transporters mediating the uptake of sub- Zellen wurde die Expression von OATP4A1 auf mRNA- und Pro- stances into cells and ATP-driven export pumps (ABC trans- teinebene sowie die Lokalisation durch Immunfluoreszenz- porters) mediating the energy dependent secretion of sub- stances out of cells. Within the focus of our research are mem- Untersuchungen zur Regulation und zum Transport von Arz- bers of the OATP family of uptake transporters and members neimitteln standen im Mittelpunkt der Analysen hepatischer of the MRP family and the drug transporter P-glycoprotein as Transportproteine. Mit Hilfe von Reportergenanalysen wurde members of the ATP transporter superfamily. Key aspects of our der Einfluss des Polymorphismus -211C>T in der 5´-regulatori- work are the molecular identification and characterization of schen Region der Exportpumpe MRP3 (ABCC3) untersucht transport proteins, mediating the uptake of drugs into ente- (Gradhand et al.). Das MRP3 Protein transportiert vor allem en- rocytes of the small intestine and drug transporting proteins ex- dogene Glukuronid-Konjugate und konjugierte Arzneimittel- pressed in human hepatocytes. metabolite. Verschiedene in vivo Untersuchungen ließen ver- To gain more inside into transporters expressed in enterocytes muten, dass der -211C>T Polymorphismus einen Einfluss auf die a semiquantitative Real-Time PCR was conducted and showed mRNA-Expression des MRP3 Proteins hat. Unsere Reporterge- the highest expression for OATP4A1 followed by OATP2B1, 002_B-repariert #365:002_B 03.01.2008 10:26 Uhr Seite 121 Research Areas
OATP3A1, and OATP1A2 when normalized to the enterocyte- resulting drug side effects. Therefore, several cells systems have specific expressed villin mRNA. In addition, our studies also con- been established recombinantly expressing transport proteins.
firmed the localization of OATP2B1 in the apical membrane of Of special interest for the analysis of vectorial transport process- human enterocytes. In cooperation with Prof. Richard B. Kim es during the hepatobiliary elimination of drugs are multi- (Lawson Health Center, London Ontario, Canada) it was possi- transfected cell lines (Kopplow et al.). These cell lines will be use- ble to detect the localization of the OATP1A2 protein in the api- ful in the future to analyze uptake and export of drugs in one cal membrane of enterocytes. Thereby we were able to explain defined cell system.
the impact of grapefruit juice on the pharmacokinetic of oral- Ausgewählte Publikationen / Selected publications
ly administered fexofenadine (Telfast®). The simultaneous ad- Niemi M, Schaeffeler E, Lang T, Fromm MF, Neuvonen M, Kyrklund C, Backman JT, ministration of fexofenadine and grapefruit juice leads to a pro- Kerb R, Schwab M, Neuvonen PJ, Eichelbaum M, Kivistö KT (2004) High plasma pra- found decrease of the plasma AUC (area under the curve) of vastatin concentrations are associated with single nucleotide polymorphisms andhaplotypes of organic anion transporting polypeptide-C (OATP-C, SLC01B1). Phar- fexofenadine. The inhibition of intestinal OATP1A2 by grape- macogenetics 14: 429-440 fruit juice is in part responsible for the change in the phar- Kopplow K, Letschert K, König J, Walter B, Keppler D (2005) Human hepatobiliary macokinetics of fexofenadine (Glaeser et al.) Moreover, in con- transport of organic anions analyzed by quadruple-transfected cells. Mol Pharma-col 68: 1031-1038 trast to OATP1A2 and OATP2B1, OATP4A1 was detected in the König J, Seithel A, Gradhand U, Fromm MF (2006) Pharmacogenomics of human basolateral membrane of enterocytes. In our recent studies we OATP transporters. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 372: 432-443 try to identify endogenous and exogenous substrates for Niemi M, Kivistö KT, Diczfalusy U, Bodin K, Bertilsson L, Fromm MF, Eichelbaum M OATP4A1 using a stable overexpressing OATP4A1-HEK293 cell (2006) Effect of SLCO1B1 polymorphism on induction of CYP3A4 by rifampicin.
Pharmacogenet Genomics 16: 565-568 line. The mRNAexpression, protein expression and membrane lo- Seithel A, Karlsson J, Hilgendorf C, Björquist A, Ungell A-L (2006) Variability in mRNA calization of OATP4A1 in this cell line were characterized using expression of ABC- and SLC-transporters in human intestinal cells: Comparison semiquantitative Real-Time PCR, immunoblot analysis and im- between human segments and Caco-2 cells. Eur J Pharm Sci 28: 291-299 munofluorescence analysis.
In the analysis of drug transporters expressed in human hepa-tocytes we focused on the transcriptional regulation of the ba- 3. Kardiovaskuläre Pharmakologie
solaterally localized export pumps MRP3 (ABCC3) and MRP4(ABCC4) and on drug transport and drug induced transport in- Funktionalisierte Carbon-Nanoröhren als Vehikel zur Ein-
hibition of OATP proteins. Using reporter gene analyses the in- schleusung bioaktiver Moleküle in Zellen
fluence of the frequent polymorphism -211C>T, located in the Mit der Entdeckung der sog. RNA-Interferenz gelang es die Ap- promoter region of the MRP3 gene was analyzed. In humans plikation von „small interfering RNA" (siRNA) als genthera- the hepatic expression of the MRP3 gene seems to be influenced peutische Möglichkeit, krankmachende Gene auszuschalten, in by this polymorphism. Interestingly, our in vitro studies did not den Blickpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Die lipophi- reveal any influence of the -211C>T polymorphism on the re- le Natur der Zellmembranen behindert allerdings die Aufnah- porter gene activity (Gradhand). Furthermore, the transcription me von siRNA in die Zelle und macht die Transfektion zu einem factor FTF (Fetoprotein Transcription Factor) binding to elements Schlüsselproblem in der Gentherapie. Unsere Arbeitsgruppe (R.
near the -211 polymorphism increased promoter activity but in- Krajcik, Dr. O. Zolk) untersuchte, ob chemisch modifizierte Koh- dependently of the -211 SNP. The expression of the MRP4 pro- lenstoff-Nanoröhren (CNTs) als Vehikel zur Einschleusung von tein was analyzed in cholestatic and non-cholestatic human siRNA in Herzmuskelzellen geeignet sind, indem die folgenden liver samples. These studies demonstrated that in cholestatic pa- Fragestellungen bearbeitet wurden: (1) Erarbeitung geeigneter tients both the MRP4 mRNA and protein expression were sig- Methoden der chemischen Funktionalisierung der CNTs, (2) Vi- nificantly up-regulated compared to non-cholestatic liver sam- sualisierung der CNTs zur Kontrolle ihrer intrazellulären Auf- ples. This further supports a role of MRP4 in adaptive process- nahme mittels konfokaler und elektronenmikroskopischer es to cholestasis. Untersuchungen, (3) Bestimmung der Bindungskapazität der Drug transport and drug induced transport inhibition has been modifizierten CNTs für siRNA, (4) Effektivität der siRNA-indu- analyzed using stably transfected cells expressing OATP1B1 and zierten Expressionsminderung des Zielgens und (5) Untersu- OATP1B3 the major human hepatic uptake transporters of the chung der zytotoxischen Wirkung der funktionalisierten CNTs.
OATP family (König et al.). One study demonstrated that Unsere Ergebnisse belegen, dass funktionalisierte CNTs - bei macrolides, known to cause severe drug interactions due to the ausgezeichneter Biokompatibilität - geeignet sind, um siRNA inhibition of metabolizing enzymes, are also inhibitors of effektiv in Herzmuskelzellen einzuschleusen, was eine Voraus- OATP1B1- and OATP1B3 mediated transport. In this study we setzung für eine erfolgreiche Anwendung in der Gentherapie used the anion bromosulfophthalein and the HMG-CoA-re- ductase inhibitor pravastatin as substrates. These results demon-strated that alterations of uptake transporter function by cer- Expression und Funktion von ABC-Transportern im Herzen
tain drugs have to be considered as a potential additional mech- Sog. ATP-binding cassette- (ABC-) Transporter sind an dem en- anism underlying drug-drug interactions. Further studies are ergieabhängigen Transport von Molekülen durch Zellmembra- necessary to gain more inside into the potential role of drug nen beteiligt. Ihre wichtigste Funktion besteht darin, im Sinne transporting proteins in drug-induced transport inhibition and eines Schutzmechanismus die Aufnahme von Fremdstoffen 002_B-repariert #365:002_B 03.01.2008 10:26 Uhr Seite 122 122 Research Areas
(einschließlich Arzneistoffe) in die Zelle zu limitieren. Außer- Expression and function of ABC transporters in the heart
dem regulieren sie Ionenströme durch die Zellmembran. Ziel ATP-binding cassette (ABC) transporters are involved in ener- unserer (B. Paulus, Dr. O. Zolk, Prof. Dr. M.F. Fromm) Arbeit war gy-dependent transport of substrates across biological mem- die systematische Untersuchung der Expression aller bisher be- branes. Their major function is to limit the entry of xenobi- kannten 48 ABC-Transporter im menschlichen Herzen. Die Un- otics/drugs into tissues, or to regulate ion currents. While ex- tersuchung von Gewebeproben von Patienten mit einer hoch- pression and function have been extensively investigated in gradigen Herzinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Herzen er- liver, intestine or kidney, little information exists for the heart.
laubte die Identifizierung von solchen Transportern, die in den We (B. Paulus, Dr. O. Zolk, Prof. Dr. M.F. Fromm) investigated the kranken Herzen verändert exprimiert werden. Die mRNA von gene expression of all 48 human ABC transporters by real-time SUR1 (sog. pankreasspezifische Untereinheit der K PCR in human left ventricular tissue specimens from non-fail- war im insuffizienten Myokard signifikant vermehrt (4-fach), ing and failing hearts (NYHA III-IV). Protein expression was an- während die Isoform SUR2A im insuffizienten Myokard un- alyzed by Western blots and immunohistochemistry. This ap- verändert exprimiert war. Weiter fand sich eine signifikante proach allowed us to identify ABC transporters regulated dur- Hochregulation des Xenobiotika-Transporters ABCG2 im in- ing heart failure: mRNA levels of ABCA6 and ABCA8-10 suffizienten Myokard (3,6-fach). In Übereinstimmung mit Da- (clustered on 17q24), ABCC8 (=SUR1, constituent of K ten von Tiermodellen der Herzinsuffizienz war die mRNA-Ex- sium channels), and ABCG2 (=BCRP, xenobiotic transporter) pression des Chlorid-Kanals CFTR auch bei der menschlichen were significantly augmented (up to 4-fold) in failing hearts Herzinsuffizienz signifikant reduziert (3,5-fach). Die veränder- compared to non-failing controls, whereas mRNA expression of te Chlorid-Leitfähigkeit durch Abnahme der CFTR-Kanäle oder ABCC5 (export pump for cyclic nucleotides) and ABCC7 (=CFTR eine veränderte Zusammensetzung der K -Kanäle im insuffi- chloride channel) was significantly decreased. The loss of CFTR zienten Myokard könnte mit einem erhöhten Arrhythmie-Ri- channels or changed SUR isoform expression in heart failure siko einhergehen. Die Untersuchung des Einflusses der im Her- possibly impairs channel conductance and increases the risk of zen exprimierten Xenobiotika-Transporter auf die kardiale Ver- cardiac arrhythmias. Furthermore, altered expression of ABC fügbarkeit von Arzneistoffen ist ein Schwerpunkt unserer proteins which function as xenobiotic transporters might af- weiteren Arbeit.
fect drug delivery into the heart, which is the focus of our cur-rent research. Ausgewählte Publikationen / Selected publications
3. Pharmacology of the heart
Zolk O, Münzel F, Eschenhagen T (2004) Effects of Chronic Endothelin-1 Stimula-tion on Cardiac Myocyte Contractile Function. Am J Physiol Heart Circ Physiol 286: Functionalized carbon nanotubes as carriers of bioactive
Münzel F, Mühlhäuser U, Zimmermann WH, Didie M, Schneiderbanger K, SchubertP, Engmann S, Eschenhagen T, Zolk O (2005) Endothelin-1 and isoprenaline co-sti- With the discovery of so called RNA interference, applications mulation causes contractile failure which is partially reversed by MEK inhibition.
of small interfering RNA (siRNA) in gene therapy, i.e. knock Cardiovasc Res 68: 464-474 down of genes that are pathogenic to the host organism, ob- Sarikas A, Carrier L, Schenke C, Doll D, Flavigny J, Lindenberg KS, Eschenhagen T, ZolkO (2005) Impairment of the ubiquitin-proteasome system by truncated cardiac my- viously become possible. The lipophilic nature of the cell mem- osin binding protein C mutants. Cardiovasc Res 66: 33-34 branes, however, restricts the direct intracellular delivery of Zolk O, Engmann S, Münzel F, Krajcik R (2005) Chronic cardiotrophin-1 stimulation siRNA and makes intracellular transport to one of the still un- impairs contractile function in reconstituted heart tissue. Am J Physiol EndocrinolMetab 288: E1214-1221 resolved key problems. We (R. Krajcik, Dr. O. Zolk) investigated Solbach TF, König J, Fromm MF, Zolk O (2006) ATP-binding cassette transporters in whether chemically modified single walled carbon nanotubes the heart. Trends Cardiovasc Med 16: 7-15 (CNTs) might be used as a vehicle for siRNA by addressing sev-eral questions: (1) Purification/functionalization of single walledCNTs, which was confirmed by Raman spectroscopy and atom-ic force microscopy. (2) Visualization of CNTs within the cell byconfocal microscopy using fluorescently labeled CNTs and bytransmission electron microscopy using CNTs labelled with goldnano-particles. (3) Assessment of the binding capacity of mod-ified CNTs for siRNA. (4) Exploration of the gene silencing ca-pabilities of different siRNAs, which were transported into cellsby functionalized CNTs. (5) Investigation of the cellular toxic-ity of CNTs. The results of our in vitro studies in isolated car-diomyocytes suggest that functionalized single walled CNTsmight be used as a vehicle for siRNA, which meets basic re-quirements for a wide use in gene therapy, such as efficienttransport of siRNA into cells, the liberation of siRNA from thenano-carrier for efficient gene silencing, and a sufficient bio-compatibility. 002_B-repariert #365:002_B 03.01.2008 10:26 Uhr Seite 123 Research Areas
Anhang / Appendix
Begutachtete Drittmittel / Appraised extramural funding
2004: 117.044 € 2005: 158.372 € 2006: 282.859 € Andere Drittmittel / Other extramural funding
Dissertationen / Doctorate theses
Haas, P. (Dr. rer. nat): Charakterisierung des ·1-adrenergen positiv inotropen Effektsim menschlichen Herzen (2004) Heide, R. (Dr. med.): Auswirkungen des CYP2D6-Genpolymorphismus auf die Me-toprolol-Arzneistoffkonzentration und den metabolischen Quotienten bei Dauer-therapie (2004) Mühlhäuser, U. (Dr. rer. nat.): Einfluss von HMG-CoA Reduktase Inhibitoren auf diekontraktile Funktion und die beta-adrenerge Signalkaskade von Kardiomyozyten(2004) Wiechert, S. (Dr. rer. nat): Adenoviraler Gentransfer in Herzen neonataler Ratten –ein neues Assaysystem zur Targetvalidierung (2004) Bachmakov, I. (Dr. med.): Propafenon und seine Metabolite als Substrate und Inhi-bitoren von P-Glykoprotein (2005) Sarikas, A. (Dr. med.): Untersuchung molekularer Pathomechanismen der hypertro-phischen Kardiomyopathie infolge C-terminal trunkierter Mutanten des kardialenMyosinbindungsprotein C (MyBP-C) (2006) Mitgliedschaften und Mitarbeit in Berufsverbänden und wissenschaftlichen
Kommissionen / Memberships and activities in professional societies and
scientific committees

Prof. Dr. M. F. FrommStellvertretendes Mitglied im Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflichtdes Bundesministeriums für GesundheitStellvertretender Vorsitzender der Gesellschaft für Klinische Pharmakologie in der DGPT (Deutsche Gesellschaft für experimentelle und klinische Pharmakologieund Toxikologie)Editor, Naunyn Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (seit 2005)Editorial Board, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics Editorial Board, Clinical Pharmacology and Therapeutics (seit 2005) Forschungsrelevante Großgeräte / Research equipment
Triple-Quadrupol-Massenspektrometer API 4000 (2006)

Source: http://www.pharmakologie.uni-erlangen.de/klinische-pharmakologie/2004-2006_forschungsbericht.pdf

1475-2875-7-255.fm

ReviewAzithromycin-chloroquine and the intermittent preventive treatment of malaria in pregnancyR Matthew Chico*1, Rudiger Pittrof2, Brian Greenwood1 and Daniel Chandramohan1 Address: 1Department of Infectious and Tropical Disease, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Keppel Street, London, WC1E 7HT, UK and 2Enfield Town Clinic, Wenlock House, 33 Eaton Road, Enfield, EN1 1NJ, UK

Reviise7.pdf

"ADICCIONES JUVENILES: ¿Delincuencia o enfermedad? Una mirada evista de Ciencias Sociales y Humanas - Aspectos que brindarían –se supone- brindaría sólidos Vidal Garcia1 fundamentos para la formulación de políticas públicas focalizadas en los adolescentes y jóvenes. Palabras claves: Adicciones juveniles, Factores condicionantes, Modelos de Abordaje.