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Noticiero genÉtico segehu nº 66 – diciembre del 2013

NOTICIERO GENÉTICO (SEGEHU)
Nº 71 – JULIO DEL 2014
Edición y comentarios
Martín Roubicek. Universidad Nacional de Mar del Plata
José Dipierri. Universidad Nacional de Jujuy
Rubén Bronberg. Hospital Ramos Mejía, Ciudad de Buenos Aires
Alejandra Mampel. Universidad Nacional de Cuyo
Sección de Genética Humana Sociedad Argentina de Genética Este Noticiero está destinado a socios, amigos y colegas del área de Genética Humana, en Argentina y en otros países hispanoparlantes. En esta ocasión incluimos comentarios de artículos sobre cinco temas de interés:
- Uso de tecnología de alto rendimiento (NSG) en síndromes de desarrollo
con mayor riesgo de desarrollo de cáncer.
- Screnning genético en personas asintomáticas con mayor riesgo a cáncer.
- Hipertricosis generalizada ligada al X: un lujo de datos de genética
humana
- Cromosomas en anillo que se corrigen en forma autónoma.
- Los fenotipos del misoprostol y su incidencia



Noticiero Genético N° 71 Julio 2014 Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal,
las fuentes de los artículos o documentos completos que no estén accesibles en forma directa. Solicitarlos a [email protected]
Los Noticieros Genéticos desde el Nº 1 (año 2007) hasta el Nº 66 (2013) se hallan accesibles en el portal de la Sociedad Argentina de Genética, Sección Genética Humana (SEGEHU). Los índices (cronológico y temático) que
abarcan los Noticieros Genéticos 1 al 66 (2007 hasta Diciembre 2013) fueron incluidos con el Noticiero Nº 66. En el portal mencionado se hallan incorporados los Índices actualizados a Diciembre de 2011. Los Noticieros recientes (Nº 59 al 64; Mayo–Octubre del 2013) fueron incorporados en el sitio de la Red Latinoamericana de Genética Humana, RELAGH
Los anuncios de eventos, cursos, o conferencias de interés en temas de Genética
Humana, deberán ser recibidos antes del día 25 del mes anterior a su realización.
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviarnos resúmenes de artículos que les han resultados de interés (incluso los suyos propios) para compartirlos con otros colegas de genética humana, y si posible, adjuntar un breve comentario de la novedad, más el texto o resumen correspondiente. Deseamos reducir un posible sesgo en la selección de los temas. Seguimos desafiando a colegas que ofrezcan su eventual incorporación al equipo editorial de este Noticiero, y compartir responsabilidades en las tareas de selección de materiales, la redacción de comentarios correspondientes, la edición, y la difusión de los números mensuales del NG. Noticiero Genético N° 71 Julio 2014
Uso de tecnología de alto rendimiento (NSG) en síndromes de desarrollo
con mayor riesgo de desarrollo de cáncer.
El Dr. Pablo Lapunzina y sus colaboradores revisan los principales síndromes genéticos asociados a defectos congénitos y un mayor riesgo de cáncer, como ejemplo de
un grupo de trastornos que se han incluido para el análisis con la nueva generación de
estudios y a su vez destaca la relación entre el desarrollo y cáncer y las conexiones entre
estos síndromes.
Incluidos en la nueva generación de estudios, los SNP arrays y las técnicas de
secuenciación son utilizadas en la actualidad para analizar las ganancias y pérdidas de los
genomas, pérdidas de heterocigosidad, SNPs, así como para llevar a cabo la secuenciación
completa de un panel de genes candidatos, de todo el exoma o incluso de todo el
genoma.
Estas nuevas tecnologías de alto rendimiento han facilitado el progreso en la comprensión
y el diagnóstico de los síndromes genéticos y el cáncer, dos trastornos considerados
tradicionalmente como enfermedades separadas, pero que pueden compartir las
alteraciones genéticas causales en un grupo de trastornos del desarrollo asociados a
defectos congénitos y riesgo al cáncer.
Resulta interesante de acuerdo a esta tecnología la clasificación aportada por Lapunzina
de los trastornos genéticos en tres subtipos principales: genómicos, genéticos y
epigenéticos.
Los trastornos genómicos abarcan aquellas enfermedades en las que hay o bien una
ganancia o pérdida (a veces ambos) de material genómico, incluyen generalmente
ganancias y pérdidas muy grandes, como las que se observan en las trisomías y
monosomías, aberraciones crípticas medianas, como los que se observan en síndromes de
microduplication y microdeleción. Aunque no hay consenso absoluto, el término
trastornos genómicos se aplica a reordenamientos de entre 5 kb y varias megabases. Los
trastornos genéticos se refieren a pequeñas ganancias y pérdidas, por lo general de 1 a
5000 pb. Finalmente los trastornos epigenéticos son aquellos que tienen cambios
relacionados frecuentemente a defectos de metilación y acetilación. Teniendo en cuenta
estos trastornos juntos ( 8000), los trastornos genómicos representan 8-12% de los
casos, los trastornos genéticos 85-87% y trastornos epigenéticos 2-3%.
Entonces de los síndromes de predisposición al cáncer, existe un subgrupo que se
caracteriza por la presencia de múltiples defectos congénitos debidos a defectos del
desarrollo y un riesgo mayor de lo normal de desarrollar tumores. Este grupo se compone
de un amplio espectro de síndromes con diferentes causas y características clínicas en las
que la presencia de tumores no siempre es la manifestación más característica.
Algunas de las características principales de estos síndromes y los genes asociados se
enumeran en la Tabla 1 (en donde está el número de OMIM, la prevalencia obtenida de
Orphanet, los tumores asociados, la etiología genética y el patrón de herencia).
Esta tabla se publica en este noticiero como tabla anexa por su riqueza en cuanto a su
información y la utilidad clínica que proporciona (Tabla anexa NG71).
Noticiero Genético N° 71 Julio 2014 Los médicos en general y los oncólogos, además de los genetistas clínicos deben ser
conscientes de la existencia de estos síndromes y su alto riesgo a desarrollar tumores.
Este conocimiento es fundamental para realizar un diagnóstico correcto, para el
seguimiento y tratamiento de pacientes. Inclusive, las nuevas tecnologías de alto
rendimiento permiten establecer las pruebas de diagnóstico y de investigación para los
síndromes que a menudo tienen manifestaciones clínicas se solapan y son causadas por
múltiples genes y mecanismos.
El artículo es de libre acceso.

Impact of NGS in the medical sciences: Genetic syndromes with an increased risk of developing cancer as
an example of the use of new technologies.

2014 Mar;37(1 Suppl):241-9.
The increased speed and decreasing cost of sequencing, along with an understanding of the clinical
relevance of emerging information for patient management, has led to an explosion of potential
applications in healthcare. Currently, SNP arrays and Next-Generation Sequencing (NGS) technologies are
relatively new techniques used to scan genomes for gains and losses, losses of heterozygosity (LOH), SNPs,
and indel variants as well as to perform complete sequencing of a panel of candidate genes, the entire
exome (whole exome sequencing) or even the whole genome. As a result, these new high-throughput
technologies have facilitated progress in the understanding and diagnosis of genetic syndromes and
cancers, two disorders traditionally considered to be separate diseases but that can share causal genetic
alterations in a group of developmental disorders associated with congenital malformations and cancer
risk. The purpose of this work is to review these syndromes as an example of a group of disorders that has
been included in a panel of genes for NGS analysis. We also highlight the relationship between
development and cancer and underline the connections between these syndromes.

Screnning genético en personas asintomáticas con mayor riesgo a cáncer
¿Es útil realizar estudios moleculares en pacientes asintomáticos? ¿Nos aseguran estos estudios una respuesta de certeza para los pacientes? ¿Es siempre informativo el resultado? Estas son algunas de las tantas preguntas que nos hacemos a diario ante este tipo de consultas y más cuando de asesoramiento en cáncer se trata. La postura de Burke W. refleja la necesidad de realizar una detallada historia clínica y contar con un exhaustivo análisis genealógico. Todo esto termina de tener valor con la evaluación clínica que permitirá detectar el caso índice adecuado para realizar un estudio molecular, conocer los errores moleculares a estudiar y el beneficio de los posibles resultados para así como evaluar el costo beneficio. A todo esto se agrega algo fundamental que es el derecho del paciente a conocer todas estas posibilidades para elegir, el consentimiento informado real explicando al paciente todos los beneficios y limitaciones de estas técnicas generando expectativas reales. Es desafiante el avance tecnológico ya que es increíble pensar que sin conocer la alteración molecular o tener un diagnóstico preciso podemos disponer de la secuenciación del genoma, como explica Dimmok D. pero debemos equilibrar los deseos de diagnosticar con las limitaciones técnicas del momento. En los próximos años y a partir de la experiencia de la aplicación de estos recursos es probable se modifiquen algunos Noticiero Genético N° 71 Julio 2014 algoritmos diagnósticos y faciliten la detección de diagnósticos de certeza que siempre requerirán de un acto médico responsable para la toma de decisiones. CLINICAL DECISIONS: Screening an Asymptomatic Person for Genetic Risk
N Eng J Med 370; 25 June 19, 2014

Hipertricosis generalizada ligada al X: un lujo de datos de genética humana

En una presentación de investigadores de la universidad de Columbia (Nueva York), la Duke (Durham) y de instituciones de Nuevo León, México, se analizan en detalle los estudios clínicos, citogenéticos y moleculares en los integrantes de una familia con hipertricosis generalizada con patrón hereditario ligado al cromosoma X. Esta forma de hipertricosis es muy rara, por lo cual podría cuestionarse el hecho de incluir un comentario sobre ella en este Noticiero. Sin embargo, la notable precisión con la que es expuesto el análisis de esta situación compleja, podrá dilucidar algunas de las maneras cómo se pueden encarar los estudios genéticos en la actualidad. El artículo abarca no sólo un síndrome raro, sino incluye también discusión de temas tales como arreglos cromosómicos complejos, el efecto de posición, y rasgos atávicos. Las personas de esta familia presentada aquí fueron ya objeto de publicaciones previas, pero recién ahora se han encontrado detalles complejos que aclaran el panorama. Los afectados son personas de sexo masculino que muestran hipertricosis marcada afectando el cuerpo y cara; las mujeres portadoras tienen una mínima hipertricosis generalizada. Los análisis cromosómicos de rutina y los estudios de ligamiento habían señalado la región Xq24-27. Utilizando ahora nuevos análisis con el microarray de oligonucleóticos / SNP y la secuenciación genómica, descubrieron una duplicación en el 6p21. Estudios más detallados mostraron que en Xq24-27 había una inserción que procede en parte de una porción del 6p21.2 [389 kb], otra del 3q21.1 [56 kb] y 14 kb de origen desconocido. Esta inserción compleja está ubicada en un sitio extragénico del Xq27.1, sin afectar los genes de esta región (aunque contiene a su vez 2 genes del 6p [DAAM2 y KIF6] y uno del 3q [FAM162A]). El gen FGF13 de halla a 1 Mb de distancia de esta inserción en dirección al centrómero, y se halló que su producto proteico está disminuido en los sitios de su función específica: a esto se le atribuye el efecto sobre el desarrollo y la función pilosa, en base a estudios en ratones detallados en el texto. Es un ejemplo del llamado ‘efecto de posición' que también fue descripto en otras enfermedades genéticas humanas, tales como el gen SHH [sonic hedgehog] en lla polidactilia preaxial II, el SOX9 en la displasia camptomélica, y el TRPS1 en el síndrome de Ambras. En un párrafo final los autores se refieren al posible atavismo manifestado en estos casos de hipertricosis, ya propuesto por otros autores [Cantú y Ruiz, Ann Genet Noticiero Genético N° 71 Julio 2014 1985;28(3):141; BKHall, Biol Rev Camb Philos Soc 1984;59(1):89] con ejemplos tales como
vasos coronarios humanos análogos a los de reptiles, presencia de cúbito y peroné
completos en caballos miniatura, y otros.
Concluyen que la hipertricosis en esta familia es producida por la influencia a distancia
(efecto de posición) del gen FGR13 sobre la señalización del desarrollo piloso.
Lamentablemente, no se refieren a los otros rasgos presentes en la familia estudiada
(sordera y anomalías dentales) que presumiblemente serán objeto de otro artículo.
El artículo incluye fotografías clínicas de interés, y es accesible en forma directa.

Position effect on FGF13 associated with X-linked congenital generalized hypertrichosis
DeStefano GM, Fantauzzo KA, Petukhova L, Kurban M, Tadin-Strapps M, Levy B, Warburton D, Cirulli ET, Han
Y, Sun X, Shen Y, Shirazi M, Jobanputra V, Cepeda-Valdés R, Salas-Alanis JC, Christiano AM.

PNAS 2013 May 7; 110[19]:7790-95
X-linked congenital generalized hypertrichosis (Online Mendelian Inheritance in Man 307150) is an extremely
rare condition of hair overgrowth on different body sites. We previously reported linkage in a large Mexican
family with X-linked congenital generalized hypertrichosis cosegregating with deafness and with dental and
palate anomalies to Xq24-27. Using SNP oligonucleotide microarray analysis and whole-genome sequencing,
we identified a 389-kb interchromosomal insertion at an extragenic palindrome site at Xq27.1 that
completely cosegregates with the disease. Among the genes surrounding the insertion, we found that
Fibroblast Growth Factor 13 (FGF13) mRNA levels were significantly reduced in affected
individuals, and immunofluorescence staining revealed a striking decrease in FGF13 localization throughout
the outer root sheath of affected hair follicles. Taken together, our findings suggest a role for FGF13 in hair
follicle growth and in the hair cycle.

Cromosomas en anillo que se corrigen en forma autónoma.

En realidad, debiéramos corregir el título diciendo: "Cultivos de células estaminales (‘madre') inducidas, con cromosoma en anillo, que corrigen el defecto cromosómico en forma autónoma". Este título, que resume un estudio publicado recientemente por investigadores de los EEUU (casi todos de San Francisco) y del Japón (incluido S.Yamanaka, premio Nobel), podría indicar una nueva perspectiva en la llamada "terapia cromosómica", es decir, manera de corregir alguna aberración cromosómica dañina. Lo que relatan los autores es el hallazgo de que al utilizar el método de obtener células reprogramadas (células troncales o estaminales inducidas [induced pluripotent stem cells, iPSC]) a partir de fibroblastos de un paciente con síndrome de Miller-Dieker portador del cromosoma 17 en anillo que tenía delecionado el segmento 17p13.3, observaron que al producirse la división celular de las iPSC, en cuatro de seis clones celulares obtenidos, el 85% a 100% de las células habían perdido el cromosoma 17 en anillo, habiéndolo reemplazado por un cromosoma 17 normal, por duplicación del 17 normal (disomía uniparental). Mediante pruebas citogenéticas (FISH) y otras probaron que estas células Noticiero Genético N° 71 Julio 2014 habían normalizado su dotación cromosómica, y evidenciaron una proliferación celular normal, mientras las que quedaron con el anillo y la deleción dejaron de reproducirse. En experimentos adicionales los autores lograron obtener un resultado similar en líneas de iPSC Concluyen que sus datos indican una nueva línea de estudios conducentes a posibles
futuras líneas que busquen corregir o reducir los efectos deletéreos de las aberraciones
cromosómicas. Al mismo tiempo alertan que las células "corregidas" son portadoras de
disomía para todo un cromosoma, por lo cual serán homocigotas para todos los genes de
ese cromosoma.

Cell-autonomous correction of ring chromosomes in human induced pluripotent stem cells

Nature 507, 99–103 (06 March 2014) doi:10.1038/nature12923
Ring chromosomes are structural aberrations commonly associated with birth defects, mental disabilities and
growth retardation Rings form after fusion of the long and short arms of a chromosome, and are sometimes
associated with large terminal deletions. Owing to the severity of these large aberrations that can affect
multiple contiguous genes, no possible therapeutic strategies for ring chromosome disorders have been
proposed. During cell division, ring chromosomes can exhibit unstable behaviour leading to continuous
production of aneuploid progeny with low viability and high cellular death rate. The overall consequences of
this chromosomal instability have been largely unexplored in experimental model systems. Here we
generated human induced pluripotent stem cells (iPSCs) from patient fibroblasts containing ring
chromosomes with large deletions and found that reprogrammed cells lost the abnormal chromosome and
duplicated the wild-type homologue through the compensatory uniparental disomy (UPD) mechanism. The
karyotypically normal iPSCs with isodisomy for the corrected chromosome outgrew co-existing aneuploid
populations, enabling rapid and efficient isolation of patient-derived iPSCs devoid of the original
chromosomal aberration. Our results suggest a fundamentally different function for cellular reprogramming
as a means of ‘chromosome therapy' to reverse combined loss-of-function across many genes in cells with
large-scale aberrations involving ring structures. In addition, our work provides an experimentally tractable
human cellular system for studying mechanisms of chromosomal number control, which is of critical
relevance to human development and disease.

Los fenotipos del misoprostol y su incidencia
El Misoprostol (OXAPROST) es un análogo de la prostaglandina E1 que en Francia se utiliza para el tratamiento de la úlcera péptica, la interrupción del embarazo y la evacuación uterina en caso de aborto incompleto del 1º trimestre. En Argentina la ANMAT establece que el Oxaprost es un medicamento legal que debe comercializarse bajo receta simple. Sin embargo, se comercializa de forma ilegal sin receta, con precios excesivos o directamente, basándose en posturas ideológicas y/o religiosas, se rechaza su venta aún con receta. Recientemente se ha detectado en el país un aumento, aun no medido objetivamente, de casos de síndrome de Moebius atribuidos al Misoprostol. En razón de que la mayoría de la información acerca del efecto teratógeno del Oxaprost proviene de estudios retrospectivos y de su utilización ilegal se desconoce, hasta ahora, la real incidencia del Sindrome de Moebius debida al uso del Misoprostol. Algunos estudios, del tipo caso/control, indican un aumento de la exposición al Misoprostol entre recién nacidos Noticiero Genético N° 71 Julio 2014 malformados. Otros estudios retrospectivos fracasan en calcular la incidencia debido al tamaño muestral y a otros sesgos (desconocimiento del periodo de exposición, dosis y utilización de otros productos para provocar el aborto o inducir la menstruación). El trabajo que se comenta se basa en un seguimiento prospectivo del primer trimestre de embarazos expuestos al Misoprostol por prescripción médica en comparación a un grupo control. El grupo expuesto estuvo constituido por 246 embarazos de los cuales el 96% había recibido Misoprostol por indicación médica. La mayoría de las mujeres tomaron el Misoprostol antes de las 12 semanas de gestación (236/246) y solo 12 entre las semanas 6º y 8º. El análisis se centro entonces solo en el primer grupo. No se detectaron variaciones de la prevalencia por la dosis ni por la vía de administración. Por lo tanto no existe una dosis respuesta ni reaseguro por dosis pequeñas. Los RN expuestos presentaron un PN y una edad gestacional significativamente inferior. La tasa de malformaciones fue mayor en el grupo expuesto (4%) que en el grupo control (1.8%), pero la diferencia no fue significativa. Solo en el grupo expuesto se presentó el patrón malformativo típico atribuible al Misoprostol con una incidencia del 2%. Los fenotipos que sugieren exposición al Misoprostol, algunos de los cuales son típicos y otros no, serian los siguientes: defecto terminal transverso de miembros, hidrocefalia con equinovaro bilateral, anillos de constricción, trismus severo (contracción sostenida de los músculos que cierran la mandíbula inervados por una rama del 5º par craneal), afección del 6º y 7º par craneal (fenocopia de Moebius), trastornos de succión, episodios de bradicardia, secuencia de Robin (paladar hendido, microretrognatia y glosoptosis), parálisis facial, parálisis laríngea, microcefalia, defectos ventriculares septales, ductus arterioso patente, anomalías vertebrales, microsomia hemifacial con microtia severa y agenesia del CAE. Las lesiones histopatológicas del tronco cerebral sugestivas de antiguas lesiones isquémicas hipóxicas encontrados en los sujetos expuestos junto a la presentación de fenotipos Moebius y de la secuencia Robin sugiere una etiología vascular común para todas estas manifestaciones fenotípicas del Misoprostol cuya incidencia en los sujetos expuestos seria del 2%. Independientemente de las características de su comercialización y de las garantías que son solicitadas para el acceso a esta medicación por distintos colectivos que promueven la interrupción del embarazo, las potenciales usurias deberían estar informadas acerca del efecto teratógeno del Oxaprost y de su incidencia. Vauzelle C, Beghin D, Cournot MP, Elefant E (2013) Birth defects after exposure to misoprostol in the first
trimester of pregnancy: Prospective follow-up study.
Reproductive Toxicology 36: 98–103.

Misoprostol during the first trimester of pregnancy is associated with a specific malformative pattern
(Moebius sequence and limb defects) whose incidence remains unknown. Data originate mostly from illegal
use for abortion and are mainly retrospective. The present prospective controlled study analyses outcomes of
first trimester misoprostol exposures after medical prescriptions. Malformation rate was higher among 236
pregnancies exposed before 12 gestational weeks (4%) than in 255 controls (1.8%), although not statistically
significant (OR = 2.2 [95% CI = 0.6–7.7]). Three malformations (2%) in the exposed group were consistent
with the misoprostol malformative pattern. This is the largest prospective study on first trimester misoprostol
exposure and the first one relying on prescriptions. A trend toward a doubling of the overall rate of
malformations was observed and for the first time an estimation of the incidence of misoprostol specific
spectrum is proposed (2%). Brainstem injuries including severe trismus might be added to this specific
pattern.

Source: http://www.sag.org.ar/notgen/ng71.pdf