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Síndromes paraneoplásicos neurológicos:
para entender la respuesta inmune y los
The neurologies paraneoplasics syndromes
to understand the immune response and
Fernando González Trujillo, Yimy F Medina, Pedro José Penagos González,
Camilo Zubieta Vega, Gonzalo Melo Gómez
RESUMEN
Los síndromes paraneoplásicos neurológicos (SPN) comprometen el sistema nervioso (central periférico o neu-
romuscular) de forma focal o difusa y se deben a una respuesta inmune de tipo humoral o celular sin que haya metástasis o extensión directa del tumor, su incidencia es baja. El SPN hace que el sistema inmune medie su res- puesta a través de las células T principalmente cuando los antígenos son de localización intracelular, pero cuando los antígenos se localizan en la membrana celular se ha observado una mediación por anticuerpos.
Los SPN pueden preceder la aparición de un tumor. Los anticuerpos onconeuronales permiten limitar su espectro diferencial y facilitan el diagnóstico y tratamiento tempranos. Los síndromes neurológicos no paraneoplásicos y sin un tumor subyacente son entidades importantes para el diagnóstico diferencial, en ellos hay una mediación por anticuerpos contra las proteínas sinápticas y de la superficie celular y comparten características clínicas con los SPN; afectan niños y adultos jóvenes y pueden responder a inmunoterapia.
El objetivo de este artículo es explorar las características de los SPN y los mecanismos inmunológicos que los identifican, definir los anticuerpos mejor estudiados y presentar un plan de diagnóstico y tratamiento.
PALABRAS CLAVES. Síndromes paraneoplásicos, Sistema Nervioso Central, Anticuerpos (DeCS).
(Fernando González Trujillo, Yimy F. Medina, Pedro José Penagos González, Camilo Zubieta Vega, Gonzalo
Melo Gómez. Síndromes paraneoplásicos neurológicos: para entender la respuesta inmune y los anticuerpos
paraneoplásicos. Acta Neurol Colomb 2011;27:243-251).
SUMMARY
Paraneoplastic disorders of the central nervous system (CNS) define the compromise of central nervous system
diffuse or focally and it is due to an immune response of humoral type or cellular type without either metastasis or direct extension of the tumor. Its incidence is low. The pathogenesis of paraneoplastic syndromes of the CNS result from immune responses to intracellular antigens mediated mainly by T cells and responses mainly by antibodies to antigens expressed by tumors on cell membranes. Recibido: 13/06/11. Revisado: 29/08/11. Aceptado: 28/11/11.
Fernando González Trujillo, Neurología Clínica- Profesional observador en Neurología Oncología. Instituto Nacional de Cancerología,
Hospital Simón Bolívar, Médicos Asociados Clínica Fundadores. Yimy F Medina, Reumatología-Medicina interna, Hospital Simón Bolívar
E.S.E. Pedro José Penagos González, Neurocirugía Oncología. Coordinador Unidad de Neurocirugía-Oncología. Instituto nacional de
Cancerología, Organización Sanitas Clínica Reina Sofía. Camilo Zubieta Vega, Neurocirugía Oncología. Instituto Nacional de Cancerología,
Clínica de Occidente. Gonzalo Melo Gómez. Neurología Oncología. Instituto Nacional de Cancerología, Clínica Navarra. Bogotá, Colombia.
Correo electrónico: [email protected]
Acta Neurol Colomb Vol. 27 No. 3 Septiembre 2011 Comunicación breve The non paraneoplastic neurologic syndromes and syndromes without a subjacent CNS tumor are two important entities for differential diagnosis, in which there is mediation by antibodies against synaptic proteins and surface cellular proteins. These share similar clinical characteristics with paraneoplastic disorders of CNS. They affect chil- dren and young adult and are susceptible to immunotherapy depending on the immunologic mechanism involved. Paraneoplastic disorders of the central nervous system may precede the tumor presentation. The onconeural antibodies facilitate limit a differential spectrum and lead to an early diagnosis and treatment. The objective of this review article is sought to the Paraneoplastic disorders of the central nervous system charac- teristics and the immunologic mechanisms that identify them, to define the antibodies best studied and present a diagnostic and a treatment plans.
KEY WORDS. Paraneoplastic Syndromes, Central Nervous System, Antibodies (MeSH).
(Fernando González Trujillo, Yimy F Medina, Pedro José Penagos González, Camilo Zubieta Vega, Gonzalo
Melo Gómez. The neurologies paraneoplasics syndromes to understand the immune response and paraneo-
plastic antibodies. Acta Neurol Colomb 2011;27:243-251).
2. Un síndrome neurológico "clásico o no" sin Los síndromes paraneoplásicos neurológicos cáncer y anticuerpos onconeuronales positivos SPN hacen referencia al compromiso focal o difuso mal definidos.
del sistema nervioso central, periférico, de la unión 3. Un "síndrome neurológico no clásico" sin neuro-muscular y del músculo asociados con neopla- anticuerpos onconeuronales y un cáncer que se sias que no invaden directamente, ni dan metástasis presente en un período de hasta 2 años.
al sistema nervioso (1). La definición en la actualidad El síndrome paraneoplásico se establece con la se restringe al concepto previo, pero, es interesante demostración de un tumor o los anticuerpos positi- presentar al lector los criterios diagnósticos aplicados vos en suero o en líquido cefalorraquídeo (3-6). La anteriormente para considerar el síndrome como patogénesis que se postula es una causa inflamatoria definido o posible (2): del sistema nervioso que involucra el sistema inmune y la mediación de anticuerpos específicos que reco- nocen los antígenos presentes en el tumor y el sistema SPN definido
nervioso (7). Se deben tenerse presentes, a saber: el SPN pueden preceder, o coincidir con la neoplasia, 1. Cáncer y "un síndrome clásico" que se presenta los anticuerpos onconeuronales asociados pueden dentro de los cinco años de ocurrida una lesión facilitar la localización y reconocimiento de tumor (1,3), la evolución es impredecible, hay informes de 2. Cáncer y "un síndrome no clásico" que mejora casos con resultados malos y otros informes con con el tratamiento del cáncer, sin uso de inmuno- mejoría o remisión espontánea como lo observado terapia y la certeza de que no se presentó remisión en enfermedad de Hodgkins, opsoclonos-mioclonos con neuropatía y síndrome miasténico de Lambert- 3. Cáncer y "un síndrome no clásico" con anticuer- Eaton (1, 5, 6). La "expresión paraneoplásica" del pos onconeuronales positivos que se manifiesta tumor no es siempre la misma (5, 6). hasta 5 años después. La frecuencia de presentación es baja, menos del 4. Un síndrome neurológico "clásico o no" con 1% (8). La incidencia varia según los criterios apli- anticuerpos onconeuronales positivos (anti Hu, cados: por ejemplo, Croft y Wilkinson informaron Yo, CV2, Ri, Ma 2, Amfifisina) sin cáncer.
casos con debilidad muscular y neuropatía periférica en 66% de l465 pacientes con cáncer, pero cuando se aplicaron los criterios que definen el SPN el por- SPN posible
centaje bajó al 0,4 % (1). Henson y Urich informaron 1. Un "síndrome neurológico clásico" sin cáncer ni casos entre el 0,36 % y 0,31 %, Van Oosterhout y anticuerpos onconeuronales pero con alto riesgo col registraron casos en el 1% de los pacientes con cáncer de pulmón (8).
Síndromes paraneoplásicos neurológicos El propósito de este articulo, es revisar los SPN de Purkinje, tallo cerebral) expresan altos niveles y los mecanismos inmunológicos implicados en su de antígenos del complejo mayor de histocompati- patogénesis, definir la importancia de los anticuerpos bilidad (MHC). Está por definirse si los antígenos onconeuronales mejor estudiados y presentar un plan expresados en el tumor y el sistema nervioso son de diagnóstico y tratamiento. idénticos o sufren una mutación cuando se originan estas noxas. Estos antígenos se pueden localizar en la membrana celular, el citoplasma (por ejemplo: pro- teínas asociadas con degeneración cerebelosa (CDR), Se han postulado varias hipótesis para explicar la Tr, Amfifisina) y en el núcleo (por ejemplo: la pro- patogénesis de los SPN, pero el mecanismo inmune teína Hu, Nova). La respuesta a los tratamientos se es el más aceptado en el momento (1, 5, 6, 9, 10): ha relacionado con la ubicación de los antígenos, y se han informado mejores resultados con los antígenos Se ha propuesto que el tumor y el SPN se involu- que se localizan en la membrana celular más que con cran mediante la secreción ectópica de una sustancia, los antígenos intracelulares (5, 6).
esto se soporta en base a los síndromes endocrinos y la producción de hormonas como la adrenocortico- El sistema inmune media su respuesta por células trófica o paratiroidea. También en que entre el tumor T principalmente cuando los antígenos son de loca- y el sistema nervioso "se da una competencia" por un lización intracelular y cuando los antígenos son de sustrato esencial común, este evento se ha observado localización en la membrana celular se ha observado en los tumores relacionados con el síndrome carci- la mediación por anticuerpos que tienen un papel noide y la "sustancia sustrato" el triptófano.
directo en la patogénesis de los SPN.
El sistema nervioso sometido a inmunosupresión Varios estudios han demostrado el protagonismo e infección se afecta por mecanismos directos o de los anticuerpos en la patogénesis de algunos SPN, indirectos no bien establecidos, como se apreció en como en los casos clínicos con encefalitis límbica los casos clínicos de leucoencefalopatía multifocal donde se apreció una correlación positiva entre los progresiva y el virus papova. Este postulado no se niveles de anticuerpos anti CV-2, anti VGKC, anti ha aceptado, pues cuando se realiza el diagnóstico de NMDA, anti AMPA y los síntomas presentados un síndrome paraneoplásico algunos de los pacientes por los pacientes; en el síndrome de opsoclonos- no tienen evidencia de inmunosupresión.
mioclonos relacionado con el neuroblastoma se evidenció la mediación inmune dirigida contra los La participación del sistema inmune en los SPN antígenos presentes en el tumor y el tejido neuro- en la actualidad es la hipótesis más aceptada, postula nal, además, se informó un incremento del factor que los antígenos en el sistema nervioso se expresan activante de células B en el líquido cefalorraquídeo en forma aberrante y el sistema inmune los reconoce (BAFF) que pertenece a la familia de factores de "como extraños" generando la respuesta inmuno- necrosis tumoral que tiene un papel primordial en lógica (1, 5, 6). la proliferación y diferenciación de las células B y El "postulado tradicional" de que las neuronas que también participan en la activación de células T son "inmuno privilegiadas y carecen de moléculas comprometidas como mediadoras en los SPN con que las hacen reconocibles por el sistema inmune" anticuerpos intracelulares (7). es impreciso. El sistema nervioso se considera ahora Hay otros hallazgos que sustentan la mediación "un sitio inmunológicamente especializado" (11) al inmune por anticuerpos (5, 6, 12): la presencia en que las células T logran penetrar cuando suceden el tumor y en el sistema nervioso de altos títulos de procesos infecciosos, inflamatorios y neoplásicos, anticuerpos anti neuronales específicos, la produc- además que carece de vasos linfáticos y posee una ción intratecal de algunos anticuerpos como se ha barrera hemato encefálica que limita el tránsito y las demostrado con los anticuerpos anti-Hu, anti-Yo, funciones de las células inmunes. Los estudios en anti-Ri, en células de neuroblastoma y en las mem- el tema revelan que los linfocitos activados pueden branas celulares hay moléculas similares al antígeno atravesar la barrera hematoencefálica y que las célu- Hu y los anticuerpos producidos por el tumor como las nerviosas especializadas (zona límbica, células en las neoplasias linfoides vinculados con SPN.
Acta Neurol Colomb Vol. 27 No. 3 Septiembre 2011 La citotoxicidad celular mediada por células T se La familia de proteínas mediadoras de respuesta
logro documentar en autopsias de varios pacientes, al "colapso" (CRMP): los pacientes tienen anticuer-
encontrándose la presencia de infiltrados con células pos séricos conocidos como anti CV2, los genes que mononucleares CD4 y CD8 que no explican el daño los expresan intervienen en el crecimiento axonal, neuronal per se, pero son áreas con gran expresión la diferenciación neuronal y el desarrollo cerebral.
clínica que se afectan por "un mecanismo primario desconocido" mediado por citoquinas o anticuer- Los antígenos NOVA: los pacientes tienen anti-
cuerpos llamados anti Ri. Se expresan solo en el sistema nervioso central, en el núcleo neuronal. La La respuesta inmune afecta tanto el sistema clínica cursa con opsoclonos, ataxia troncular y otros nervioso central como el periférico y abarca el signos cerebelosos.
compromiso desde las neuronas motoras (esclerosis lateral amiotrófica) hasta el nervio periférico (con La amfifisina: es una proteína sináptica de 128
neuropatías sensitivo-motoras o motoras, las gama- Kd localizada en la terminal presináptica, encontrada patias monoclonales como la glicoproteína asociada solo en el cerebro y la glándula adrenal, mas no en a la mielina (MAG)), y la placa neuromuscular (el tejidos excitables eléctricamente como el músculo síndrome miasténico de Lambert-Eaton, miastenia esquelético y el corazón.
gravis y neuromiotonía). Este compromiso puede Los antígenos retínales: se producen anticuerpos
ser focal cuando se compromete un tipo definido contra la proteína conocida como recoverin, que de célula (son ejemplos, la degeneración cerebelosa pertenece a la familia de las calmodulinas y tiene 23 paraneoplásica y las células de Purkinje, la retinopatía Kd. Están presentes en los fotorreceptores de las asociada al cáncer y el foto receptor retinal, la sinapsis células bipolares de los conos y en la capa de célu- colinérgica pre-sináptica en el síndrome miasténico las ganglionares de la retina. La proteína regula las de Lambert-Eaton y en la neuropatía sensitiva para señales de transducción visual inhibiendo la rodopsin neoplásica que se afecta el ganglio de la raíz dorsal) cinasa, como una respuesta a las altas concentracio- o de forma difusa (como en la encefalomielitis y nes de calcio.
carcinoma, el ejemplo más conocido es el cáncer de pulmón de células pequeña con el anticuerpo anti-Hu) (8).
LOS ANTICUERPOS
Se describe además las familias de antígenos onconeurales clonados con sueros de pacientes que A continuación se ofrece una guía sobre la infor- han servido para elaborar "bancos de información", mación que aportan los anticuerpos en el diagnóstico los antígenos más investigados son (6): y su interpretación cuando se solicitan según el síndrome sospechado (5, 6, 12-14).
La familia de genes Hu: asociadas con encefa-
lomielitis y neuronopatía sensitiva, las proteínas Hu El criterio clínico debe prevalecer sobre la detec- se expresan temprano en el proceso de neurogénesis ción de anticuerpos cuando se estudia un SPN, pues, y se les atribuye una función en la regulación del en el 40% de casos no se expresan y hay pacientes desarrollo y diferenciación neuronal. con anticuerpos positivos que no tienen manifesta- ciones clínicas.
La familia de gen Ma: se asocia con una degenera-
ción inflamatoria del sistema límbico, el tallo cerebral Restringen la investigación hacia un tumor y las células de Purkinje del cerebelo. La función de específico facilitando el diagnóstico temprano y estás proteínas se desconoce, se les atribuye un rol reduciendo el espectro diferencial, hasta en el 60% regulador en la maduración, diferenciación neuronal de los pacientes su presencia precede la aparición y en la biogénesis del RNA mensajero (mRNA).
de un tumor.
Los antígenos Yo: relacionados con la degenera-
Los anticuerpos se miden en el suero y el líquido ción cerebelosa que ataca las células de Purkinje. Se cefalorraquídeo con técnicas de laboratorio como le otorga una función como factor de trascripción y inmunofluorescencia, inmunohistoquimica, western regulador de la expresión de genes.
inmuno blot asociado con microscopia electrónica (7). Síndromes paraneoplásicos neurológicos Un solo SPN puede manifestar varios anticuer- similares, su diferenciación se realiza identificando pos y relacionarse con diferentes tumores, como la títulos altos de anticuerpos o demostrando su sín- encefalitis límbica que se vincula con los anticuerpos tesis intratecal en el LCR. Hu, la proteína Ma, CV2/CRMP5, anfifisina. No debe olvidarse que la detección en suero de La encefalitis límbica tiene diferente presentación los anticuerpos no excluye otras complicaciones según el anticuerpo relacionado, cuando hay anti- neurológicas asociadas al cáncer, más cuando el SPN cuerpo anti HU puede asociarse con encefalomie- sospechado no es clásico (9). litis o neuropatía sensitiva; cuando hay anti Ma2 se presenta con clínica de di-encefalitis o síntomas de Complementando la información de los anticuer- tallo cerebral superior y se vincula con cáncer testi- pos no paraneoplásicos y síndromes neurológicos, cular; y cuando está presente el anti CV2/CRMP5 los mas relevantes son los GAD (descarboxilasa del es aislada y se relaciona con cáncer de pulmón de acido glutámico) que se presentan con el síndrome célula pequeña.
de (Stiff person) persona rígida, ataxia cerebelosa, epilepsia refractaria, temblor palatino, disfunción Hay más anticuerpos relacionados con encefa- de tallo cerebral; los anticuerpos contra AMPA o litis límbica dirigidos contra el neurópilo como el receptor GABA y los anticuerpos AK5 (reportados anti receptor NMDA. Se han informado casos de en pacientes con formas de encefalitis límbica refrac- encefalitis límbica no asociados con cáncer que mani- taria a tratamientos) (9).
fiestan anticuerpos anti VGKC (canales de potasio dependientes de voltaje) y que responden bien al La tabla 1 presenta los anticuerpos relacionados tratamiento inmunomodulador con glucocorticoi- con SPN, mejor investigados (3, 5-7). des, inmunoglobulinas, plasmaferesis. Actualmente la encefalitis límbica se clasifica según el anticuerpo contra el antígeno que va dirigido ya sea intracelular VARIANTES CLINICAS DE LOS SPN
o de membrana (7).
Hay siete síndromes clínicos bien definidos: Los anticuerpos pueden ser muy específicos encefalomielitis para-neoplásica, encefalitis límbica, como se definen algunos síndromes clásicos como degeneración cerebelosa sub-aguda, opsoclonos anti Hu, anti Yo, anti CV 2, anti Ma2; o puede ser mioclonos, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, menos específico para el tipo de síndrome o tumor neuropatía autonómica con seudo-obstrucción relacionado (9).
intestinal y neuropatía sensitiva sub-aguda. La pre- sentación clínica es variable con formas sub-agudas Los anticuerpos siguen detectándose en el y discapacidad severa hasta las de curso benigno con suero de pacientes por meses o años indepen- lenta progresión y recaídas (13, 15). dientemente de la resección del tumor o de la La historia clínica completa en apoyo con estu- dios de electrofisiología, de liquido cefalorraquídeo, La presencia y disminución de algunos anticuer- de neuro-imágenes (Tomografía Axial, Resonancia pos se relaciona con buena respuesta terapéutica y pronóstico favorable, como se reporta en los magnética y Espectroscopia, PET con fluorodeo- síndromes míasténico de Lambert-Eaton (LEMS), xyglucosa y otros estudios neurofuncionales), y miastenia gravis y neuromiotonía luego de la terapia de neuropatología son necesarios para diferenciar inmunomoduladora. Los pacientes con síndrome un síndrome paraneoplásico con entidades de tipo cerebeloso y anticuerpos anti-Ri positivos mejora- infecciosas o enfermedades autoinmunes, o de otra ron con la resección del tumor y también pueden etiología (5,6). presentar remisión espontánea.
Los análisis de líquidos cefalorraquídeos revelan En LEMS asociado con cáncer de pulmón de moderada pleocitosis con incremento de proteínas, células pequeñas se reporta un nuevo anticuerpo bandas oligoclonales y elevada síntesis de IgG.
Sox1, como marcador para neoplásico en el 64% Estos síndromes tienen variantes clínicas que de pacientes (7). Hay LEMS para neoplásico y no se deben tener presentes cuando se sospecha en un para neoplásico clínicamente e inmunológicamente paciente en particular: Acta Neurol Colomb Vol. 27 No. 3 Septiembre 2011 Tabla 1. SPN Por localizacióN aNatómica y aNticuerPo relacioNado (mejor eStudiado).
Localizacion Anátomica SPN
Tumor Asociado
Ac Paraneoplasicos
Cerebro, nervio craneal, Ataxia cerebelosa Ovario, Seno Ac Yo (Ac PCA1)* CPCP Ac Hu (Ac ANNA1)* Ac CV2 (Ac CRMP5)* Enfermedad Hodgkin's Ac Tr Otros Ac Ma (Ac Ta)* Encefalitis Límbica CPCP Ac Hu (Ac ANNA1)* Ac CV2 (Ac CRMP5)* Ac Ma2 (Ac Ta)* Carcinoma Pulmonar Opsoclonos Mioclonos Neuroblastoma, Pulmón, Ac Hu (Ac ANNA1)* Ac Ri (Ac ANNA2)* Retinopatía asociada CPCP Ac CV2 (Ac CRMP5)* Ac Células bipolares Rod Ganglio Raiz Dorsal Neuropatia sensitiva Ac Hu (Ac ANNA1)* Ac CV2 (Ac CRMP5)* Unión Neuro-Muscular Síndrome Miasténico Lambert-Eaton (LEMS) AC Sox1 Varios Níveles Encefalomielitis Ac Hu (Ac ANNA1)* Ac CV2 (Ac CRMP5)* Sindrome Stiff-person (persona rígida) Modificado de (3,5-7). Ac: anticuerpo; CPCP: carcinoma pulmón célula pequeña; ACP (inglés:PCA): ataxia cerebelosa paraneoplasica; ANNA: anticuerpo antineurona; CRMP:proteínas mediadoras de respuesta al colapso; rNMDA: receptor NMDA; VGKC: canal potasio dependiente de voltaje; GAD: descarboxilasa acido glútamico; VGCC: canal calcio dependiente de voltaje * Otras nomenclaturas Síndromes paraneoplásicos neurológicos Un SPN definido puede ser la expresión clínica de células mononucleares, nódulos neuronofàgicos, de diferentes tumores (Tabla 1). Se presentan algu- degeneración neuronal, proliferación microglial y nos ejemplos: el síndrome tipo ataxia cerebelosa gliosis. Son frecuentes los hallazgos de infiltrados relacionado con cáncer de seno, ovario o linfoma por células CD4 y CD8 cuando los anticuerpos de Hodking (1); la encefalitis límbica asociada con atacan antígenos intracelulares, pero en los casos con cáncer de pulmón de célula pequeña, testículo, seno, antígenos localizados en la superficie celular o en el timoma y el teratoma de ovario (5,6). espacio sináptico se observan escasos infiltrados Los estudios demuestran que existe una relación entre el síndrome clínico con el tipo de anticuerpo Previamente se mencionaron los anticuerpos no encontrado, los pacientes con anticuerpos Hu pre- paraneoplásicos, es importante retomar la informa- sentan una neuropatía diferente con los que tienen ción cada vez más numerosa respecto a los síndromes anticuerpos CV2, la ataxia cerebelosa es mas fre- neurológicos no paraneoplásicos (9, 22-25) como cuente con anticuerpos CV2 que con Hu (7). diagnóstico diferencial importante de los SPN, Los anticuerpos contribuyen a orientar la bús- donde hay una mediación por anticuerpos dirigidos queda de un tumor oculto, se indica realizar los contra proteínas sinápticas y de la superficie celular. estudios básicos de tamizaje y sí con resultados Estos síndromes neurológicos no paraneoplásicos negativos persiste la sospecha alta de un síndrome comparten características clínicas con los SPN, como para neoplásico debe procederse con la ejecución que afectan niños y adultos jóvenes, tienen rápida de exámenes complementarios, por ejemplo: en el evolución, incluso en días o semanas con algunas paciente con los anticuerpos Hu y CV2 positivos que excepciones en donde hay un proceso crónico recu- se relacionan con SCLC se encuentra un pequeño rrente y responden a la inmunoterapia dependiendo nódulo mediastinal debe profundizarse su estudio del mecanismo inmune involucrado.
realizando una biopsia o extirpación para enviar a patología; el anticuerpo Yo relacionado con la ataxia cerebelosa para neoplásica es muy específico de un cáncer ginecológico, si los estudios de rutina El tratamiento de los SPN ha avanzado poco por son negativos se sugiere considerar la opción de la baja frecuencia de presentación y la carencia de una exploración quirúrgica; en los varones con modelos animales (8). El abordaje se hace a través anticuerpo positivo Ma2 y un alto riesgo de cáncer de dos objetivos (8, 15): la resección y esquemas adi- testicular con ecografía negativa para tumor se puede cionales de tratamiento al tumor que produce el SPN proponer la realización de una orquiectomia; las (cirugía, quimioterapia, radioterapia) y modificando mujeres con anticuerpo positivo contra rNMDA la respuesta inmune con terapia inmunomoduladora. (receptor NMDA) deben tener estudios para des- Se usan medicamentos como esteroides, ciclofos- cartar un teratoma de ovario (16-18). Cuando con famida, anticuerpos monoclonales, plasmaféresis, los estudios para-clínicos realizados no se identifica inmunoglobulina intravenosa, tacrolimus y otras la neoplasia y se tiene una alta sospecha clínica se indica realizar estudios de tomografía de emisión de La resección amplia del tumor facilita alcan- positrones con fluorodeoxiglucosa (FDG-PET) que zar mejores resultados con la terapia inmune. Sin facilita identificar lesiones de muy pequeño tamaño embargo, la literatura ha reportado casos de SPN (7, 15, 18, 19-21).
con remisión espontánea (5, 6, 8,15, 17-19). La biopsia cerebral (9) no es primordial en el pro- La Federación Europea de Sociedades Neuro- ceso de diagnóstico, solo se considera su realización lógicas público las recomendaciones para tratar los en casos con alta sospecha de neoplasia y según los SPN y destacó que los resultados dependen del tipo aportes obtenidos por examen clínico, imágenes de de anticuerpo involucrado y que los inmunosupreso- resonancia o PET cerebral que evidencien lesiones res se deben iniciar en la fase aguda o temprana. La donde potencialmente se puedan obtener muestras inmunosupresión prolongada no afectó el pronóstico que faciliten aclarar el diagnóstico. Los hallazgos de y en los SPN que afectan el sistema nervioso central patología no son específicos, se reportan infiltrados los resultados obtenidos son malos (7, 8, 15,18). Se Acta Neurol Colomb Vol. 27 No. 3 Septiembre 2011 resaltó la utilidad de las inmunoglobulinas endoveno- sas en el síndrome miasténico de Lambert Eaton y el opsoclonos mioclonos asociado con neuroblastoma Los SPN explican su patogénesis en la reacción en población infantil (7).
autoinmune contra un antígeno onconeural que ocasiona la formación de anticuerpos generándose Hay buena experiencia con alemtuzumab en la la lesión en el sistema nervioso.
retinopatía asociada con cáncer (del inglés, CAR) (16) por la experiencia recogida en otros síndromes No hay un tratamiento definido. Los SPN con para neoplásicos como el pénfigo y la leucemia lin- antígenos localizados intracelularmente tienen foide crónica de célula B. En los reportes de casos respuestas a los tratamientos inmunosupresores se preservó la visión hasta por ocho años cuando regulares y la neoplasia asociada con el SPN se trata otros tratamientos fueron fallidos. El Alemtuzumab con cirugía, quimioterapia, radioterapia y el síndrome es un anticuerpo monoclonal derivado del DNA, paraneoplásico asociado se trata con terapia inmu- que actúa contra una glicoproteína CD 52 de 21-28 kD que se expresa en la superficie de los linfocitos Se destacan los síndromes neurológicos no B y T, células asesinas (natural "Killer"), monocitos, paraneoplasicos (25) que comparten con los SPN la macrófagos y de las células del sistema reproductor mediación por anticuerpos, presentaciones clínicas y masculino. Los autores proponen que se requieren respuestas a los tratamientos inmunomoduladores, más estudios para definir el beneficio de los anti- cuerpos monoclonales en los SPN. entidades para tener presentes en el diagnóstico diferencial y que clásicamente se creía no tenían en Los SPN no tienen un tratamiento definido, su patogénesis un componente inmune como son la se describe una lista de las posibles opciones para epilepsia refractaria, temblor palatino, disfunción de aplicar según la entidad clínica (Tabla 2) (15,19- tallo cerebral o las encefalitis límbicas. Además, en el "mar de información de anticuerpos" reportados en Tabla 2. SíNdromeS ParaNeoPláSicoS y Su tratamieNto PoSible.
TRATAMIENTO
Síndrome Lambert Eaton Tumor*, plasmafèresis, inmunoglobulina G 3,4 diaminopirimidine, inmunosupresores. Miastenia Gravis Tumor*, plasmafèresis, inmunoglobulina G, inmunosupresores Inmunosupresores, inmunoglobulina G Opsoclonos mioclonos (infantil) Tumor*, esteroides, ACTH, inmunoglobulina Neuropatía ( mieloma) Vasculitis (nervio, músculo) Opsoclonos- mioclonos (adulto) Tumor*, esteroides, benzodiacepinas, baclofen. Degeneración cerebelosa Opsoclonos, mioclonos, ataxia Síndrome de persona "rígida" Tumor*, esteroides, diazepam, baclofen, inmunoglobulina G *Tratamiento al tumor individualizado con cirugía, quimioterapia y radioterapia.
Síndromes paraneoplásicos neurológicos estas entidades se requiere claridad en el tamizaje de 12. DALMAU J, GULTEKIN HS, POSNER JB. Para-
los que tienen relevancia clínica para obtener datos neoplastic neurologic syndromes: pathogenesis and útiles y mejorar la aplicación de las opciones terapéu- physiopathology. Brain Pathol 1999; 9: 275-284.
ticas en los pacientes, solo en la encefalitis límbica 13. AVERBUCH HL, REMLER B. Opsoclonus. Semin
el reporte de anticuerpos es numeroso y varios no Neurol 1996; 16: 21-26.
tienen una correlación para-neoplasica.
14. GIOMETTO B, TARALOTO B, GRAUS F. Auto-
immunity in paraneoplastic neurological syndromes. Brain Pathol 1999; 9: 261-273. REFERENCIAS
15. DARNELL RB, POSNER JB. Paraneoplastic syn-
dromes affecting the nervous system. Semin Oncol 1. SCARAVILLI F, AN SF, GROVES M, THOM M.
2006; 33: 270-298. The neuropathology of paraneoplastic syndromes. Brain Pathol 1999; 9: 251-260. 16. ESPANDAR L, O'BRIEN S, THIRKILL C,
LUBECKI LA, ESMAELI B. Successful treatment of
2. GRAUS F, DELATTRE JY, ANTOINE JC,
cancer-associated retinopathy with alemtuzumab. J DALMAU J, GIOMETTO B, GRISOLD W ET AL.
Neurooncol 2007; 83: 295-302.
Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 17. BATCHELOR TT, PLATTEN M, HOCHBERG
2004; 75: 1135-1140. FH. Immunoadsorption therapy for paraneoplastic
syndromes. J Neurooncol 1998; 40: 131-136.
3. POSNER JB. Paraneoplastic syndromes. Curr Opin
Neurol 1997; 10: 471-476. 18. YANG YW, TSAI CH, CHANG FC, LU MK, CHIU
PY. Reversible paraneoplastic limbic encephalitis
4. BATALLER L, DALMAU J. Paraneoplastic neuro-
caused by a benign ovarian teratoma: report of a case logic syndromes. Neurol Clin 2003; 21: 221-247. and review of literatures. J Neurooncol. 2006; 80: 309- 5. ROSENFELD MR, DALMAU J. The clinical spec-
trum and pathogenesis of paraneoplastic disorders 19. BENKE T, WAGNER M, PALLUA AK, MUIGG
of the central nervous system. Hematol Oncol Clin A, STOCKHAMMER G. Long-term cognitive and
North Am. 2001; 15: 1109-1128. MRI findings in a patient with paraneoplastic limbic encephalitis. J Neurooncol 2004; 66: 217-224. 6. DALMAU J, BATALLER L. Clinical and immuno-
logical diversity of limbic encephalitis: a model for 20. DARNELL RB. Paraneoplastic neurologic dis-
paraneoplastic neurologic disorders. Hematol Oncol orders: windows into neuronal function and tumor Clin North Am. 2006; 20: 1319-1335. immunity. Arch Neurol 2004; 61: 30-32. 7. DIDELOTA A, HONNORAT J. Update on para-
21. DAS A, HOCHBERG FH, MCNELIS S. A review
neoplastic neurological syndromes. Current Opinion in of the therapy of paraneoplastic neurologic syn- Oncology 2009; 21: 566–572.
dromes. J Neurooncol 1999; 41: 181-194. 8. DALMAU J, POSNER JB. Paraneoplastic syn-
22. BORONAT A, SABATER L, SAIZ A. GABA-B
dromes affecting the nervous system. Semin Oncol. receptor antibodies in limbic encephalitis and anti- 1997; 24: 318-328. GAD–associated neurologic disorders. Neurology 2011; 76: 795–800.
9. ROSENFELD MR, DALMAU J. Update on para-
neoplastic and autoimmune disorders of the central 23. ADAMS C, MCKEON A, SILBER MH, KUMAR
nervous system. Seminars in neurology 2010; 30: 320– R. NARCOLEPSY, REM Sleep Behavior Disorder,
and Supranuclear Gaze Palsy Associated With Ma1 and Ma2 Antibodies and Tonsillar Carcinoma. Arch 10. GIOMETTO B, SCARAVILLI F. Paraneoplastic
Neuro. 2011; 68: 521-524.
syndromes. Brain Pathol 1999; 9: 247-250.
24. OHTA K, KIKUCHI T, YOSHIDA N. Slowly pro-
11. DIETRICH P Y, DUTOIT V, TRAN THANG NN,
gressive non-neoplastic autoimmune-like retinopathy. WALKER PR. T-cell immunotherapy for malignant
Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2011; 249: 155–158.
glioma: toward a combined approach. Current Opinion in Oncology 2010; 22: 604–610. 25. PRUITT AA. Immune mediated encephalopathies
with an emphasis on paraneoplastic encephalopa- thies. Semin Neurol 2011; 31: 158–168.
Acta Neurol Colomb Vol. 27 No. 3 Septiembre 2011

Source: http://www.scielo.co/pdf/anco/v27n4/v27n4a08.pdf