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MONOGRAPHIE DE PRODUIT PrTRINTELLIXMC
Vortioxétine (sous forme de bromhydrate de vortioxétine) Comprimés dosés à 5, 10 et 20 mg Lundbeck Canada Inc. Date de rédaction : 1000, rue De La Gauchetière Ouest, Montréal (Québec)
Numéro de contrôle de la présentation :
159019

Monographie de TRINTELLIX Page 1 de 46 Table des matières
Monographie de TRINTELLIX Page 2 de 46 PrTRINTELLIXMC
Vortioxétine (sous forme de bromhydrate de vortioxétine) PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ{ TC l1
"PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ}

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT { TC l2 "RENSEIGNEMENTS
SOMMAIRES SUR LE PRODUIT }
Forme posologique et Ingrédients non médicinaux
Comprimé, 5, 10 et Cellulose microcristalline, dioxyde de titane (E 171), glycolate d'amidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose, hypromellose, Macrogol 400, mannitol, oxyde de fer jaune et/ou oxyde de fer rouge, stéarate de magnésium.
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE{ TC l2 "INDICATIONS ET UTILISATION
CLINIQUE}

Adultes
TRINTELLIX (bromhydrate de vortioxétine) est indiqué pour le traitement du trouble dépressif
majeur (TDM) chez les adultes.
L'efficacité de TRINTELLIX quant au soulagement des symptômes du TDM a été démontrée dans le
cadre d'essais cliniques comparatifs menés à double insu avec placebo d'une durée d'au plus
8 semaines (voir ESSAIS CLINIQUES).
L'efficacité de TRINTELLIX quant au maintien de la réponse antidépressive pendant une période
pouvant atteindre 24 semaines a été démontrée lors d'un essai comparatif mené à double insu avec
placebo chez des patients souffrant d'un TDM qui avaient déjà répondu en phase aiguë à un traitement
par TRINTELLIX administré en mode ouvert pendant 12 semaines (voir ESSAIS CLINIQUES).
Le médecin qui opte pour un traitement prolongé par TRINTELLIX doit périodiquement réévaluer
l'utilité de ce traitement chez son patient.
Monographie de TRINTELLIX Page 3 de 46
Gériatrie (≥ 65 ans) :

Chez la personne âgée, le traitement doit toujours être amorcé à la plus faible dose efficace, soit
5 mg/jour (voir MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, Risque de fracture osseuse, Rénal-
Hyponatrémie, Populations particulières; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; MODE D'ACTION
ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE; et ESSAIS CLINIQUES).

Pédiatrie (< 18 ans) :

L'efficacité et l'innocuité de TRINTELLIX n'ont pas été évaluées chez des patients de moins de
18 ans. TRINTELLIX n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, RISQUE DE CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET
ÉMOTIFS, VOIRE D'AUTOMUTILATION).

CONTRE-INDICATIONS{
TC l2 "CONTRE-INDICATIONS}
TRINTELLIX (bromhydrate de vortioxétine) est contre-indiqué chez :
• les patients qui ont une hypersensibilité connue à la vortioxétine ou à tout excipient du médicament. Un œdème de Quincke a été signalé chez des patients traités par TRINTELLIX. Pour obtenir la liste complète des excipients, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie. • les patients prenant en concomitance un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
La vortioxétine intensifie la neurotransmission sérotoninergique et ne doit pas être utilisée en
concomitance avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), y compris le linézolide
(antibiotique) et le bleu de méthylène (colorant utilisé lors de certaines interventions chirurgicales), ni
chez les patients qui ont pris un IMAO au cours des 14 jours précédents, en raison d'un risque
d'interactions médicamenteuses graves, voire mortelles. Ces interactions ont été associées à divers
symptômes, notamment tremblements, myoclonies, diaphorèse, nausées, vomissements, bouffées
vasomotrices, étourdissements, hyperthermie avec signes évocateurs du syndrome malin des
neuroleptiques ou du syndrome sérotoninergique, crises convulsives, rigidité, instabilité du système
autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, et altérations de l'état mental comme
une agitation extrême évoluant vers le delirium et le coma. Le traitement par un IMAO doit être
terminé depuis au moins 14 jours lorsque le traitement par la vortioxétine commence.
De même, le traitement par la vortioxétine doit être terminé depuis au moins 21 jours lorsque le
traitement par un IMAO commence (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,
Pharmacocinétique).
Monographie de TRINTELLIX Page 4 de 46 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS{ TC l2 "MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS}
RISQUE DE CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIFS, VOIRE
D'AUTOMUTILATION
Enfants et adolescents : Données tirées d'essais cliniques comparatifs avec placebo

Des analyses récentes de bases de données d'essais cliniques comparatifs avec placebo sur
l'innocuité des ISRS et des autres antidépresseurs récents laissent supposer que
l'utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être
associée à des changements comportementaux et émotifs et peut-être même comporter un
risque accru d'idées et de comportements suicidaires par rapport à un placebo.

En raison du petit nombre de patients dans les bases de données d'essais cliniques et de la
variabilité des taux enregistrés dans les groupes placebo, on ne peut tirer de conclusions
fiables quant à l'innocuité relative de ces médicaments.


Adultes, enfants et adolescents : Données supplémentaires

Lors d'essais cliniques et de programmes de pharmacovigilance sur les ISRS et les autres
antidépresseurs récents – lesquels essais ou programmes englobaient à la fois des enfants,
des adolescents et des adultes – on a signalé des effets indésirables sévères de type
agitation couplés à des actes d'automutilation ou à des comportements agressifs à l'égard
d'autrui. Ces effets indésirables de type agitation sont les suivants : akathisie, agitation,
désinhibition, labilité émotionnelle, hostilité, agressivité, dépersonnalisation. Dans
certains cas, ces effets indésirables sont apparus plusieurs semaines après le début du
traitement.


Il est conseillé de suivre rigoureusement l'état clinique du patient, peu importe son âge, afin de
déceler les idées suicidaires ou tout autre indice d'un risque de comportement suicidaire. Cette
surveillance inclut les changements comportementaux et émotifs de type agitation.
La FDA a réalisé une méta-analyse d'essais cliniques comparatifs avec placebo sur l'emploi
d'antidépresseurs chez des adultes de 18 à 24 ans en proie à des troubles psychiatriques; cette
méta-analyse a mis en lumière un risque accru de comportement suicidaire chez les patients sous
antidépresseur par rapport aux témoins sous placebo.
Symptômes de retrait
Lorsque le médecin décide de mettre fin au traitement par un ISRS ou un autre antidépresseur
récent comme TRINTELLIX, il devrait dans la mesure du possible diminuer la dose
graduellement plutôt que de soudainement arrêter le traitement (
voir EFFETS
INDÉSIRABLES, Symptômes de retrait,
et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Arrêt du
traitement).
Risque de fracture osseuse
Des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de fracture osseuse après une
exposition à certains antidépresseurs, dont des ISRS et d'autres antidépresseurs récents. Le risque
Monographie de TRINTELLIX Page 5 de 46 semble plus élevé au début du traitement, mais une augmentation significative du risque a également
été observée à des stades ultérieurs du traitement. La possibilité d'une fracture doit être envisagée chez
les patients traités par TRINTELLIX. Les patients âgés et les patients ayant d'importants facteurs de
risque de fracture osseuse doivent être informés des éventuels effets indésirables qui accroissent le
risque de chute, comme les étourdissements et l'hypotension orthostatique, surtout aux premiers stades
du traitement ou peu de temps après l'arrêt. Les données préliminaires d'études d'observation ont fait
ressortir un lien entre les ISRS/IRSN et une faible densité minérale osseuse chez des femmes et des
hommes âgés. D'ici à ce que de nouvelles données soient disponibles, la possibilité d'un lien entre la
densité minérale osseuse et un traitement de longue durée par un ISRS ou d'autres antidépresseurs
récents comme TRINTELLIX, ne peut pas être exclue, et pourrait être une source d'inquiétude chez les
patients atteints d'ostéoporose ou présentant d'importants facteurs de risque de fracture osseuse.

Les mises en garde et précautions supplémentaires énumérées ci-après sont présentées par
système ou appareil de l'organisme.
Hématologique

Saignements anormaux
L'utilisation de médicaments qui interfèrent avec l'inhibition du recaptage de la sérotonine, dont
TRINTELLIX, peut augmenter le risque hémorragique en entraînant des anomalies de l'agrégation
plaquettaire. L'usage concomitant d'acide acétylsalicylique (AAS), d'anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS), de warfarine et d'autres anticoagulants peut accroître le risque. Des études de cas
et des études épidémiologiques (études cas-témoin et de cohorte) ont objectivé un lien entre
l'utilisation de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue
d'hémorragies digestives. Divers événements hémorragiques, depuis les ecchymoses, les hématomes,
les épistaxis et les pétéchies jusqu'aux hémorragies potentiellement mortelles, ont été associés au
traitement par les ISRS et les IRSN. On doit prévenir les patients du risque d'hémorragie associé à
l'usage concomitant de TRINTELLIX et d'AINS, d'AAS ou d'autres médicaments ayant des effets
sur la coagulation (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). La prudence est conseillée chez
les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques ou d'affections prédisposantes (p. ex.,
thrombocytopénie).
Hépatique/biliaire/pancréatique
Insuffisance hépatique
Chez les sujets d'un essai sur TRINTELLIX qui souffraient d'insuffisance hépatique légère à
modérée, les paramètres pharmacocinétiques de la vortioxétine sont demeurés inchangés. C'est
pourquoi aucun ajustement posologique n'est recommandé en présence d'insuffisance hépatique
légère à modérée (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations
particulières). Cependant, en raison du métabolisme hépatique important de la vortioxétine, la
prudence s'impose lorsque TRINTELLIX est prescrit à des patients atteints d'insuffisance hépatique
modérée.
TRINTELLIX n'ayant pas fait l'objet d'essais chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique
sévère, l'utilisation de TRINTELLIX n'est pas recommandée chez ces patients (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION).
Monographie de TRINTELLIX Page 6 de 46 Neurologique
Crises convulsives
Les crises convulsives font partie des risques associés à la prise d'antidépresseurs. Lors d'essais
cliniques de courte durée réalisés chez des patients atteints d'un trouble dépressif majeur et n'ayant pas
d'antécédents de troubles convulsifs, des crises convulsives ont été signalées chez < 0,1 % des patients
sous TRINTELLIX comparativement à 0 % des patients sous placebo. Comme toujours avec un
antidépresseur, on doit amorcer le traitement par TRINTELLIX avec prudence chez les patients ayant
des antécédents de crises convulsives ou souffrant d'épilepsie instable. On doit mettre fin au traitement
chez le patient qui commence à faire des crises convulsives ou qui en fait plus souvent.
Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques
Il est arrivé, quoique rarement, que des manifestations évocatrices d'un syndrome sérotoninergique ou
d'un syndrome malin des neuroleptiques surviennent en association avec des ISRS et des IRSN, en
particulier lorsque ces derniers étaient administrés en concomitance avec d'autres agents
sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques/antipsychotiques. Ces syndromes pouvant être mortels, on
doit mettre fin au traitement par TRINTELLIX dans l'éventualité où le patient manifeste plusieurs
symptômes évocateurs, notamment hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux
autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, altérations de l'état mental telles que
confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers le delirium et le coma; et l'on doit également
amorcer un traitement symptomatique de soutien. Vu le risque de syndrome sérotoninergique,
TRINTELLIX ne doit pas être utilisé en concomitance avec un inhibiteur de la MOA (notamment le
linézolide, antibiotique inhibant la monoamine oxydase de manière réversible et non sélective, ainsi
que le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène]) ou avec des précurseurs de la sérotonine
(comme le L-tryptophane et l'oxitriptan), et doit être utilisé avec prudence chez des patients recevant
un autre agent sérotoninergique (p. ex. triptans, lithium, tramadol et la plupart des antidépresseurs
tricycliques), un neuroleptique/antipsychotique ou du millepertuis (voir CONTRE-INDICATIONS et
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Perturbations cognitives et motrices
Dans une étude où 21 volontaires sains ont reçu le soir une dose unique ou des doses multiples de
10 mg/jour de TRINTELLIX, on n'a pas observé le lendemain matin – comparativement au placebo –
de variation significative des valeurs moyennes des paramètres évalués à l'aide d'une batterie de tests
neuropsychologiques, soit la capacité de conduire un véhicule, les fonctions cognitives ou d'autres
aptitudes psychomotrices. Certains patients peuvent néanmoins montrer des perturbations après avoir
pris TRINTELLIX. Le patient doit donc user de prudence lorsqu'il conduit un véhicule ou manie des
machines dangereuses tant qu'il n'est pas raisonnablement certain que TRINTELLIX n'exerce pas
d'effets délétères sur sa capacité à faire de telles activités.
Ophtalmologique
Comme les ISRS et d'autres antidépresseurs récents, TRINTELLIX peut provoquer une mydriase et
doit donc être employé avec prudence en cas d'élévation de la pression intraoculaire ou de glaucome à
angle fermé.
Monographie de TRINTELLIX Page 7 de 46 Psychiatrique
Suicide
Le risque de tentative de suicide est inhérent au trouble dépressif majeur (TDM) et peut persister
jusqu'à l'obtention d'une rémission assez solide. Il faut surveiller les patients de près au début du
traitement et évaluer la nécessité d'une hospitalisation si ce sont des patients à risque élevé. Il est
essentiel de prescrire la plus faible quantité de médicament compatible avec une bonne conduite du
traitement afin de réduire le risque de surdosage (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS :
RISQUE DE CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIFS, VOIRE
D'AUTOMUTILATION).

Déclenchement d'accès maniaques ou hypomaniaques
Des cas de manie ou d'hypomanie ont été signalés chez < 0,1 % (1 sur 3904) des patients atteints d'un
trouble dépressif majeur qui recevaient TRINTELLIX dans le cadre d'essais de phase II/III de courte
durée. TRINTELLIX doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'accès
maniaques ou hypomaniaques, et le traitement doit être interrompu chez tout patient qui entre en phase
maniaque. Un épisode dépressif majeur peut constituer la première manifestation d'un trouble
bipolaire. La prise d'antidépresseurs seuls peut exposer un patient atteint d'un trouble bipolaire à un
risque accru d'épisode maniaque. On doit donc évaluer sérieusement le risque de trouble bipolaire
avant d'amorcer un traitement symptomatique de la dépression.
Thérapie électroconvulsive (TEC)
L'innocuité et l'efficacité de l'usage concomitant de TRINTELLIX et de la TEC n'ont pas été étudiées;
la prudence est donc de mise.

Dépendance/Tolérance acquise
Bien que le risque d'abus associé à la vortioxétine n'ait pas fait l'objet d'une évaluation systématique,
les participants des essais cliniques sur TRINTELLIX n'ont montré aucun comportement évocateur
d'une quête de drogues. Le médecin doit évaluer ses patients soigneusement, notamment en
recherchant des antécédents d'abus de drogues, et les observer de près afin de repérer tout signe de
mésusage ou d'abus de TRINTELLIX.
L'arrêt brutal du traitement par TRINTELLIX lors d'essais comparatifs avec placebo a été associé à
des symptômes de retrait (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Symptômes de retrait). On doit être à l'affût
de symptômes de retrait à l'arrêt du traitement par TRINTELLIX. Il est recommandé de diminuer la
dose graduellement dans la mesure du possible plutôt que d'arrêter le traitement soudainement (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Arrêt du traitement).

Rénal
Hyponatrémie
Des cas d'hyponatrémie, probablement imputables au syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone
antidiurétique (SIADH), ont été signalés lors de la prise d'antidépresseurs dotés de propriétés
sérotoninergiques (ISRS, IRSN). La prudence est de mise chez les patients à risque, tels que les
personnes âgées, les patients cirrhotiques, les patients traités en concomitance par des médicaments
aux effets hyponatrémiants connus (p. ex. les diurétiques) et les patients hypovolémiques pour d'autres
raisons. En cas d'hyponatrémie symptomatique, il convient d'envisager l'arrêt du traitement par
Monographie de TRINTELLIX Page 8 de 46 TRINTELLIX et de prendre les mesures médicales qui s'imposent. Au nombre des symptômes
possibles figurent les suivants : céphalées, difficultés de concentration, troubles de mémoire,
confusion, faiblesse et instabilité, laquelle peut occasionner des chutes.
Insuffisance rénale
Lors d'une étude sur TRINTELLIX menée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère,
modérée, sévère ou terminale, aucun changement pharmacocinétique ayant une portée clinique n'a été
observé. Donc, aucun ajustement posologique n'est nécessaire; cependant, le traitement d'un patient
atteint d'insuffisance rénale sévère commande toujours la prudence, quel que soit le médicament (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,
Populations particulières).

Populations particulières

Femmes enceintes : L'innocuité de TRINTELLIX durant la grossesse n'a pas été établie.
TRINTELLIX ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes qui prévoient
devenir enceintes, à moins que les avantages l'emportent sur les risques pour le fœtus.
Il faut informer la patiente de la nécessité d'aviser son médecin si elle devient enceinte ou prévoit le
devenir. La possibilité d'un syndrome de retrait chez le nouveau-né doit être envisagée si le traitement
par TRINTELLIX se poursuit en fin de grossesse, voire jusqu'à l'accouchement.
La vortioxétine ne s'est pas montrée tératogène lors des études menées chez l'animal, mais elle a
diminué le poids fœtal et a retardé l'ossification chez le rat à une exposition systémique correspondant
environ à 6 fois la Cmax à la dose maximale recommandée chez l'humain (20 mg/jour) de même que
chez le lapin à une exposition subthérapeutique (voir TOXICOLOGIE).
Des études post-commercialisation ont révélé que certains nouveau-nés exposés à un IRSN, à un ISRS
ou à d'autres antidépresseurs récents à la fin du troisième trimestre avaient développé des
complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une alimentation par
gavage. Ces complications peuvent survenir dès la naissance. Les signes cliniques sont les suivants :
détresse respiratoire, cyanose, apnée, crises convulsives, instabilité de la température corporelle,
difficulté à téter, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements,
énervement, irritabilité, léthargie, pleurs constants, somnolence et difficulté à dormir. Ces symptômes
sont compatibles avec un effet toxique direct des IRSN, des ISRS ou d'autres antidépresseurs récents
ou possiblement avec un syndrome de retrait du médicament. Dans la majorité des cas, ces
complications apparaissent immédiatement ou peu après l'accouchement (< 24 heures). Il importe de
souligner que dans certains cas, le tableau clinique est compatible avec un syndrome sérotoninergique.
Lorsqu'il prescrit TRINTELLIX à une femme enceinte à un stade avancé de sa grossesse, le médecin
doit soupeser soigneusement les risques en regard des avantages éventuels du traitement.
Des études épidémiologiques sur l'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né
(HTAPPN) ont montré que l'emploi d'un ISRS pendant la grossesse, surtout en fin de grossesse, était
associé à un risque accru d'HTAPPN. L'HTAPPN, dont la fréquence se situe à 1-2 naissance(s)
vivante(s) sur 1000 dans la population générale, est associée à une morbimortalité néonatale
Monographie de TRINTELLIX Page 9 de 46 appréciable. Une étude cas-témoin rétrospective menée chez 377 femmes dont le nouveau-né souffrait
d'HTAPPN et 836 femmes dont le nouveau-né était en santé a permis d'établir que le risque
d'apparition de l'HTAPPN était environ 6 fois plus grand chez les nouveau-nés exposés aux ISRS
après la 20e semaine de grossesse que chez ceux qui n'avaient pas été exposés à un antidépresseur
pendant la grossesse (risque relatif approché [OR, pour odds ratio] : 6,1; IC à 95 % : 2,2; 16,8). Par
ailleurs, une étude réalisée à partir des données du registre suédois des naissances sur 831 324 bébés
nés entre 1997 et 2005 a révélé un risque d'HTAPPN environ 2 fois plus élevé chez les femmes qui
disaient avoir pris des ISRS pendant le premier trimestre de leur grossesse (risque relatif : 2,4; IC à
95 % : 1,2; 4,3) et environ 4 fois plus élevé chez les femmes qui disaient avoir pris des ISRS non
seulement pendant le premier trimestre, mais aussi vers la fin de leur grossesse (risque relatif : 3,6; IC
à 95 % : 1,2; 8,3). Bien que le lien entre l'HTAPPN et la prise de vortioxétine n'ait été exploré dans
aucune étude, ce risque ne peut être exclu vu le mode d'action du médicament (hausse du taux de
sérotonine).

Femmes qui allaitent :
Les données obtenues chez l'animal indiquent que la vortioxétine ou ses
métabolites sont passés dans le lait. Il faut s'attendre à ce que TRINTELLIX passe dans le lait
maternel. Le risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l'allaitement n'est pas recommandé
durant le traitement par TRINTELLIX.
Il faut soit arrêter l'allaitement, soit mettre fin au traitement par TRINTELLIX ou y renoncer, et la
décision doit être prise en fonction des avantages de l'allaitement pour l'enfant et des avantages du
traitement pour la mère.
Pédiatrie (< 18 ans) : L'efficacité et l'innocuité de TRINTELLIX n'ont pas été évaluées chez des
patients de moins de 18 ans. TRINTELLIX n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, RISQUE DE CHANGEMENTS
COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIFS, VOIRE D'AUTOMUTILATION).

Gériatrie (≥ 65 ans) :
Le traitement d'une personne âgée exige de la prudence, quel que soit le
médicament, étant donné le risque accru de comorbidité et de traitements médicamenteux
concomitants. Selon des données d'efficacité et d'innocuité provenant d'essais comparatifs avec
placebo, un ajustement posologique est recommandé chez la personne âgée (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION, Ajustement posologique; MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE, Populations particulières; et ESSAIS CLINIQUES).
EFFETS INDÉSIRABLES { TC l2 "EFFETS INDÉSIRABLES}
Aperçu des effets indésirables du médicament
Les données sur les effets indésirables de TRINTELLIX (bromhydrate de vortioxétine) ont été
recueillies chez des patients d'âge adulte atteints de TDM dans le cadre d'un programme de recherche
clinique ayant réuni plus de 6700 patients, dont 3460 ont reçu TRINTELLIX (5 à 20 mg/jour) lors
d'essais comparatifs avec placebo de courte durée (maximum de 8 semaines). Pendant les essais
cliniques, tous les groupes traités étaient comparables quant au sexe, à l'âge et à la race. L'âge moyen
des patients était de 46 ans (18 à 88 ans); environ 67 % étaient des femmes et 33 %, des hommes.
Monographie de TRINTELLIX Page 10 de 46
Les nausées, la constipation et les vomissements ont été les effets indésirables observés le plus souvent
chez les patients atteints d'un TDM qui recevaient TRINTELLIX pendant les essais comparatifs avec
placebo d'une durée de 6 à 8 semaines (incidence ≥ 5 % et au moins deux fois plus élevée que sous
placebo). Au sein de la population des essais de courte durée sur le TDM, les nausées ont été
passagères (durée médiane de 9 à 16 jours) et d'intensité légère à modérée dans la majorité des cas,
mais elles ont entraîné l'abandon du traitement dans certains cas (voir ci-après). C'est pendant la
première semaine de traitement qu'elles ont été les plus fréquentes. Environ 10 % des patients sous
TRINTELLIX avaient des nausées au terme du traitement de 6 ou 8 semaines, comparativement à 2 %
des patients sous placebo.

Effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement
Lors des essais comparatifs avec placebo de courte durée (maximum de 8 semaines), les abandons
motivés par un effet indésirable ont été plus fréquents sous TRINTELLIX (6,0 %) que sous placebo
(4,0 %).
Les nausées ont été le motif le plus fréquent d'abandon du traitement pour cause d'effet indésirable.
Lors des essais avec placebo de courte durée dans le TDM, l'incidence des nausées ayant conduit au
retrait du médicament chez les patients qui recevaient TRINTELLIX à 5 mg, à 10 mg, à 15 mg et à
20 mg s'élevait respectivement à 1,1 %, à 1,4 %, à 3,8 % et 3,3 %, comparativement à 0,3 % dans le
groupe placebo. C'est pendant les premières semaines du traitement que les abandons pour cause de
nausées ont été les plus nombreux.
Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très précises, les taux d'effets indésirables observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés dans la pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d'essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation des taux.
Effets indésirables dans les essais cliniques sur le TDM
Le Tableau 1 précise l'incidence des effets indésirables qui sont survenus pendant le traitement chez
3460 patients déprimés recevant TRINTELLIX à des doses variant entre 5 et 20 mg/jour lors des
essais comparatifs avec placebo (durée maximale de 8 semaines). Les effets indésirables inclus sont
ceux qui sont survenus chez au moins 1 % des patients traités par TRINTELLIX et dont l'incidence
était plus élevée chez les patients ayant reçu TRINTELLIX que chez les patients ayant reçu un
placebo. Les effets indésirables signalés ont été classés selon le dictionnaire MedDRA (Medical
Dictionary for Regulatory Activities
), version 14.1.
Monographie de TRINTELLIX Page 11 de 46 TABLEAU 1
NCIDENCE DES EFFETS INDÉSIRABLES COURANTS
DANS LE TROUBLE DÉPRESSIF MAJEUR, GROUPE DE 12 ESSAIS CLINIQUES DE COURTE
Pourcentage de patients ayant signalé l'effet indésirable
Appareil ou système /
Effet indésirable
TRINTELLIX
TRINTELLIX
TRINTELLIX
TRINTELLIX
(n = 1968)
5 mg/jour
10 mg/jour
15 mg/jour
20 mg/jour
(n = 1157)
(n = 1042)
Troubles digestifs Sécheresse buccale Gêne abdominale Troubles généraux et affections/états liés à la voie d'administration Infections et infestations Troubles du métabolisme et de la nutrition Troubles de l'appareil locomoteur et des tissus Système nerveux Étourdissements Troubles psychiatriques Rêves inhabituels Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés Prurit généralisé * Les effets indésirables inclus sont ceux qui sont survenus chez au moins 1 % des patients traités par TRINTELLIX et dont l'incidence était plus élevée que dans le groupe placebo. Monographie de TRINTELLIX Page 12 de 46
Dysfonctions sexuelles chez les hommes et les femmes
Les troubles psychiatriques ont souvent des répercussions sur le désir, la performance et la satisfaction
sexuels, mais ces difficultés peuvent aussi être causées par les médicaments.
L'incidence des effets indésirables de nature sexuelle signalés spontanément a été faible et semblable à
celle du groupe placebo lors des essais cliniques de courte et de longue durée sur la vortioxétine (5 à
20 mg/jour). Le Tableau 2 montre l'incidence des effets indésirables de nature sexuelle signalés
spontanément pendant les essais de courte durée avec placebo dans le TDM. Les effets indésirables
signalés ont été classés selon le dictionnaire MedDRA, version 14.1.
TABLEAU 2
INCIDENCE DES EFFETS INDÉSIRABLES DE NATURE SEXUELLE DANS UN
GROUPE DE 12 ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS AVEC PLACEBO DANS LE
TROUBLE DÉPRESSIF MAJEUR
Pourcentage de patients ayant signalé l'effet indésirable
Effet indésirable TRINTELLIX
(5-20 mg)
(n = 1968)
(n = 3460)
Diminution de la libido Anomalie de l'orgasme Perte de la libido Perturbation de l'excitation Diminution de l'intensité de Dysfonctions sexuelles Hommes seulement1 Retard de l'éjaculation Dysfonction érectile Trouble de l'éjaculation Femmes seulement2 Sécheresse vulvovaginale 1Dénominateur utilisé : hommes seulement (n = 1153 pour TRINTELLIX; n = 702 pour le placebo) 2Dénominateur utilisé : femmes seulement (n = 2307 pour TRINTELLIX; n = 1266 pour le placebo) Lorsque le patient est libre de signaler ou non des effets indésirables de nature sexuelle, on présume que l'incidence de ceux-ci est sous-évaluée, en partie parce que c'est un sujet qui peut mettre mal à l'aise tant les patients que les médecins; c'est pour cette raison que l'échelle Arizona Sexual Experiences Scale (ASEX) a été utilisée prospectivement dans 7 études comparatives avec placebo de courte durée : 6 études regroupant des patients atteints d'un TDM et 1 étude regroupant des patients atteints d'anxiété généralisée. Monographie de TRINTELLIX Page 13 de 46 L'échelle ASEX comporte cinq questions concernant les aspects suivants de la fonction sexuelle : 1) libido; 2) excitation ; 3) érection (homme) ou lubrification (femme); 4) capacité d'atteindre l'orgasme; et 5) satisfaction à l'égard de l'orgasme. Chacun des items est coté sur une échelle de 1 à 6, et le score est d'autant plus élevé que la dysfonction sexuelle est marquée. La dysfonction sexuelle était définie par l'un des résultats suivants sur l'échelle ASEX lors de deux rendez-vous consécutifs pendant l'étude : 1) score total ≥ 19; 2) score ≥ 5 pour n'importe lequel des items; 3) score ≥ 4 pour trois items ou plus. Le Tableau 3 ci-dessous présente l'incidence des dysfonctions sexuelles apparues pendant le traitement chez les patients qui ne présentaient aucune dysfonction sexuelle au départ. Comparativement au placebo, TRINTELLIX a été associé à une incidence plus élevée de dysfonctions sexuelles apparues sous traitement selon l'échelle ASEX. Le médecin doit régulièrement demander à son patient s'il est aux prises avec des effets indésirables de nature sexuelle durant son traitement par TRINTELLIX. TABLEAU 3
INCIDENCE (n/N)* DES DYSFONCTIONS SEXUELLES APPARUES PENDANT LE TRAITEMENT
SELON L'ÉCHELLE ASEX
DANS 7 ESSAIS CLINIQUES AVEC PLACEBO GROUPÉS
TRINTELLIX
TRINTELLIX
TRINTELLIX
TRINTELLIX
*Incidence calculée par le rapport entre le nombre de patients (= n) ayant présenté, selon l'échelle
ASEX, des dysfonctions sexuelles apparues pendant le traitement lors de deux rendez-vous consécutifs
et le nombre de patients (= N) qui ne présentaient aucune dysfonction sexuelle au départ.
Symptômes de retrait
Les symptômes de retrait ont été évalués dans le cadre de 7 essais comparatifs avec placebo (6 de
courte durée et 1 de longue durée) sur une période de 2 semaines après l'arrêt brutal du traitement par
TRINTELLIX. Dans 4 des essais de courte durée (8 semaines), l'échelle DESS (Discontinuation-
Emergent Signs and Symptoms
) a également été utilisée. L'arrêt brutal du traitement par la vortioxétine
a été associé à une fréquence accrue d'effets indésirables consécutifs à l'arrêt du traitement de même
qu'à une fréquence accrue de signes et de symptômes énumérés dans l'échelle DESS, comparativement
Monographie de TRINTELLIX Page 14 de 46 au placebo. Les symptômes les plus fréquents à l'arrêt du traitement ont été les suivants : céphalées,
rêves/cauchemars plus fréquents, sautes d'humeur, tensions/raideurs musculaires, crises de colère
soudaines, étourdissements/vertiges, et rhinorrhée. Le médecin doit suivre de près tout patient qui met
fin à son traitement par TRINTELLIX et être à l'affût de symptômes de retrait.
Lorsque le traitement par TRINTELLIX prend fin, il est recommandé de diminuer la dose
graduellement dans la mesure du possible plutôt que d'arrêter le traitement soudainement (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Arrêt du traitement).
Variations pondérales
TRINTELLIX n'a pas eu d'effet cliniquement important sur le poids corporel d'après la variation
moyenne par rapport au poids de départ observée lors des essais comparatifs avec placebo de longue
durée (24 à 64 semaines) et de courte durée (6 à 8 semaines). Lors d'un essai comparatif avec placebo
de longue durée dans le TDM, des variations pondérales moyennes de +0,4 kg sous TRINTELLIX à
5 ou 10 mg/jour et de +0,1 kg sous placebo ont été notées. La proportion de patients qui affichaient un
gain de poids ≥ 7 % s'est établie à 6,5 % sous TRINTELLIX à 5 ou 10 mg/jour et à 5,8 % sous
placebo. La proportion de patients qui affichaient une perte de poids ≥ 7 % s'est établie à 3,5 % sous
TRINTELLIX à 5 ou 10 mg/jour et à 2,6 % sous placebo.
Paramètres cardiovasculaires
La variation moyenne des signes vitaux (pouls, tension artérielle systolique et tension artérielle
diastolique) par rapport aux valeurs de départ et le pourcentage de patients chez lesquels cette
variation pouvait être cliniquement significative ont été comparés dans les groupes TRINTELLIX et
placebo, constitués de patients souffrant de TDM. Les analyses n'ont révélé aucune variation
cliniquement importante de la tension artérielle ni de la fréquence cardiaque sous l'effet du traitement
par TRINTELLIX.
Dans un essai approfondi sur l'intervalle QTc mené avec randomisation, groupes parallèles, placebo et
témoins positifs chez 340 volontaires sains, on a observé après 14 jours de traitement une variation de
la tension artérielle (TA) systolique moyenne maximale de 2,8 mmHg (IC à 90 % : 0,7; 4,8) sous
TRINTELLIX à 10 mg/jour et de 4,8 mmHg (IC à 90 % : 2,7; 7,0) sous TRINTELLIX à 40 mg/jour
(voir MODE D'ACTION PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrocardiographie et
hémodynamique).
L'analyse groupée des études de courte durée dans le TDM a révélé que la TA systolique avait varié en
moyenne, entre la première et la dernière évaluation, de -0,35 mmHg pour toutes les doses de
vortioxétine combinées et de -1,0 mmHg pour le placebo. La dose de 20 mg de vortioxétine a, à elle
seule, été associée à une variation moyenne de +0,35 mmHg. Dans une étude regroupant des patients
âgés atteints d'un TDM, la variation moyenne de la TA systolique, entre la première et la dernière
évaluation, a été de -1,1 mmHg sous vortioxétine et de -3,9 mmHg sous placebo. Lors des études de
courte durée dans le TDM, la vortioxétine n'a pas été associée à une incidence accrue de variations
individuelles de la TA qui pourraient être cliniquement significatives.
Tracés électrocardiographiques
TRINTELLIX n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres de l'ECG, notamment les
Monographie de TRINTELLIX Page 15 de 46 intervalles QT, QTc et PR et le complexe QRS, et n'a montré aucun potentiel arythmogène lors des
essais cliniques. Lors d'un essai approfondi sur l'intervalle QTc mené avec randomisation, groupes
parallèles, placebo et témoins positifs chez 340 volontaires sains, un traitement de 14 jours par
TRINTELLIX à raison de 10 ou 40 mg/jour n'a pas eu pour effet d'allonger les intervalles QT/QTc, et
aucun lien n'a été observé entre la concentration plasmatique et l'intervalle QTc.
Dans l'essai approfondi sur l'intervalle QTc chez des volontaires sains, le traitement par TRINTELLIX
à raison de 10 ou 40 mg/jour a été associé après 14 jours de traitement à de légères diminutions de la
fréquence cardiaque, plus précisément de -4,7 bpm (IC à 90 % : -6,8; -2,7) à la dose de 10 mg/jour et
de -5,4 bpm (IC à 90 % : -7,4; -3,4) à la dose de 40 mg/jour (voir MODE D'ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrocardiographie et hémodynamique).

L'analyse groupée des études de courte durée dans le TDM a révélé que la fréquence cardiaque
mesurée à l'ECG avait varié en moyenne, entre la première et la dernière évaluation, de -0,06 bpm
pour toutes les doses de vortioxétine combinées et de +0,9 bpm pour le placebo. La variation associée
à chacune des doses a été de -0,02 (5 mg), -0,4 (10 mg), -0,24 (15 mg) et +0,38 (20 mg). Dans une
étude regroupant des patients âgés atteints d'un TDM, la fréquence cardiaque mesurée à l'ECG a varié
en moyenne, entre la première et la dernière évaluation, de -1,55 bpm sous vortioxétine et de
-0,23 bpm sous placebo. Lors des études de courte durée dans le TDM, la vortioxétine n'a pas été
associée à une incidence accrue de variations individuelles de la fréquence cardiaque mesurée à l'ECG
qui pourraient être cliniquement significatives.

Effets indésirables survenus durant le traitement d'un TDM d'une durée d'au plus 64 semaines

Le profil d'effets indésirables de TRINTELLIX au cours d'un essai de longue durée dans le TDM s'est
révélé semblable au profil observé lors des essais de courte durée.
Les patients en rémission après avoir reçu en mode ouvert pendant 12 semaines un traitement par
TRINTELLIX pour un TDM en phase aiguë ont fait l'objet d'un suivi dans le cadre d'une période à
double insu avec placebo dont l'objectif était de repérer les rechutes (voir ESSAIS CLINIQUES).
Comme il avait été prévu que la période à double insu prendrait fin simultanément chez tous les
patients, la durée du traitement variait entre un minimum de 24 semaines et un maximum de 64
semaines, selon le moment du recrutement. Pendant le traitement de longue durée à double insu,
l'incidence globale des effets indésirables survenus sous traitement a été de 62 % dans le groupe
TRINTELLIX et de 64 % dans le groupe placebo. Le Tableau 4 montre l'incidence des effets
indésirables apparus pendant le traitement chez 204 patients déprimés qui recevaient TRINTELLIX à
raison de 5 ou 10 mg/jour pendant une période pouvant atteindre 24 à 64 semaines. Les effets
indésirables inclus sont ceux qui sont survenus chez au moins 2 % des patients traités par
TRINTELLIX et dont l'incidence était plus élevée chez les patients ayant reçu TRINTELLIX que
chez les patients ayant reçu un placebo. Les effets indésirables signalés ont été classés selon le
dictionnaire MedDRA, version 12,0.
Monographie de TRINTELLIX Page 16 de 46 TABLEAU 4
EFFETS INDÉSIRABLES DONT L'INCIDENCE ÉTAIT ≥ 2 %1
CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS D'UN TDM EN RÉMISSION QUI RECEVAIENT
UN TRAITEMENT DE 24 À 64 SEMAINES À DOUBLE INSU
Pourcentage de patients ayant signalé l'effet indésirable
Effet indésirable TRINTELLIX
Douleurs abdominales hautes Sécheresse buccale Syndrome pseudogrippal Infection urinaire 1 Les effets indésirables inclus sont ceux qui sont survenus chez au moins 2 % des patients traités par TRINTELLIX (5 ou 10 mg/jour) et dont l'incidence était plus élevée que dans le groupe placebo. 2 La durée médiane du traitement à double insu a été de 27 semaines dans le groupe placebo et de 28 semaines dans les groupes TRINTELLIX à 5 ou 10 mg/jour.
Effets indésirables du médicament observés moins souvent au cours des essais cliniques
On trouve ci-après les effets indésirables apparus chez moins de 1 % des patients traités par
TRINTELLIX (5 à 20 mg/jour) lors des 12 essais comparatifs avec placebo de courte durée menés
chez des patients déprimés. Sont exclus de cette liste les manifestations : 1) déjà mentionnées dans les
tableaux précédents ou ailleurs dans la monographie, 2) peu susceptibles d'avoir été causées par le
médicament, 3) trop générales pour être pertinentes, 4) dont les répercussions cliniques ont été jugées
non significatives ou 5) dont la fréquence était égale ou inférieure à la fréquence observée dans le
groupe placebo.
Les effets indésirables signalés ont été classés selon le dictionnaire MedDRA, version 14.1. Les effets
indésirables sont classés par système ou appareil et sont énumérés selon les critères suivants : les effets
fréquents sont survenus chez au moins 1 patient sur 100, les effets non fréquents, chez 1 patient sur
100 à 1 patient sur 1000 et les effets rares, chez moins de 1 patient sur 1000.
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
Rare : leucopénie

Monographie de TRINTELLIX Page 17 de 46 Troubles cardiaques
Non fréquents : bradycardie sinusale, angine de poitrine
Rare : extrasystoles ventriculaires

Troubles otiques et labyrinthiques

Non fréquent : vertige
Troubles oculaires
Non fréquents : sécheresse oculaire, déficit visuel
Rares : diminution de l'acuité visuelle, corps flottants du vitré, douleur oculaire

Troubles digestifs
Non fréquents : distension abdominale, gastrite, gêne épigastrique, hypersécrétion salivaire
Rares :
stomatite aphteuse, éructation, glossite, selles irrégulières, chéilite, colite, hématochézie
Troubles généraux et affections/états liés à la voie d'administration
Non fréquents : gêne thoracique, malaise, douleurs thoraciques non cardiaques
Troubles hépatobiliaires
Rare : anomalie de la fonction hépatique
Troubles du système immunitaire
Rare : hypersensibilité
Examens diagnostiques
Non fréquents : gain pondéral, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiographie, augmentation
de la fréquence cardiaque, élévation des lipoprotéines de basse densité, élévation du cholestérol
sanguin, élévation des triglycérides sanguins, élévation de la créatine phosphokinase sanguine,
élévation des gamma-glutamyltransférases sanguines
Rares : élévation des phosphatases alcalines sanguines, élévation des enzymes hépatiques, élévation
des transaminases
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Non fréquent : Déshydratation
Rares : hyperglycémie, dyslipidémie, intolérance au glucose, hypoglycémie
Système nerveux
Non fréquents : dysgueusie, léthargie, tremblements, myoclonies, hypersomnie, syndrome des jambes
sans repos, déficit mnésique
Rares : agueusie, hyperactivité psychomotrice, convulsions, hyperréflexie, contractions musculaires
involontaires, trouble sensoriel, fourmillements
Troubles psychiatriques
Non fréquents : tension, bruxisme, instabilité psychomotrice, impression d'irréalité, dépersonnalisation
Rares : tentative de suicide, insomnie matutinale, euphorie
Monographie de TRINTELLIX Page 18 de 46
Troubles rénaux et urinaires
Non fréquents : urgence mictionnelle, nycturie
Rare : odeur anormale de l'urine
Troubles de l'appareil reproducteur et troubles mammaires
Non fréquents : menstruations retardées, polyménorrhée, sensibilité mammaire
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Non fréquent : bâillements
Rares : congestion des voies respiratoires, gorge sèche
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Non fréquents : prurit, sueurs nocturnes, éruption cutanée, urticaire
Rares : dermatite allergique, psoriasis, éruption érythémateuse, irritation cutanée
Troubles vasculaires
Non fréquents : hypertension, bouffées vasomotrices
Rare : hypotension
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES{ TC l2 "INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES}

Interactions médicamenteuses graves
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
(voir CONTRE-INDICATIONS)

Aperçu

La vortioxétine subit un métabolisme étendu, principalement par oxydation, puis
glucuronoconjugaison. In vitro, les isoenzymes CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6,
CYP2C8 et CYP2B6 du cytochrome P450 interviennent dans le métabolisme de la vortioxétine. La
CYP2D6 est l'enzyme clé qui catalyse le métabolisme de la vortioxétine en son métabolite principal
pharmacologiquement inactif, sous forme d'un acide carboxylique. La prudence s'impose lorsque
TRINTELLIX est administré conjointement avec des agents principalement métabolisés par la
CYP2D6, à plus forte raison s'ils possèdent une marge thérapeutique étroite (voir MODE D'ACTION
ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

In vitro, la vortioxétine s'est liée aux protéines plasmatiques dans une forte proportion (> 99 %). Par
conséquent, l'administration de TRINTELLIX à un patient recevant un autre médicament à forte
liaison protéique pourrait donner lieu à une augmentation des concentrations libres de l'autre
médicament, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables. Inversement, des médicaments à forte
liaison protéique pourraient déplacer la vortioxétine liée aux protéines et entraîner des effets
indésirables.
Monographie de TRINTELLIX Page 19 de 46 Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) L'administration concomitante de TRINTELLIX et d'un IMAO est contre-indiquée en raison du risque de réactions graves apparentées au syndrome sérotoninergique ou au syndrome malin des neuroleptiques (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques). L'administration concomitante d'un ISRS et d'un IMAO a été associée à des réactions indésirables graves, parfois mortelles, notamment : hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, et altérations de l'état mental comme une agitation extrême progressant vers le delirium et le coma. Ces réactions ont aussi été signalées chez des patients qui avaient récemment mis fin à leur traitement par un ISRS et qui venaient d'amorcer un traitement par un IMAO. Dans certains cas, les symptômes étaient évocateurs d'un syndrome sérotoninergique ou d'un syndrome malin des neuroleptiques. TRINTELLIX ne doit pas être utilisé en association avec un IMAO (dont le linézolide, un antibiotique inhibant la monoamine oxydase de manière réversible et non sélective, ainsi que le bleu de méthylène, un IMAO) ni dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par un IMAO. De même, au moins 21 jours doivent s'écouler entre l'arrêt d'un traitement par TRINTELLIX et le début d'un traitement par un IMAO (voir CONTRE-INDICATIONS). Produits médicinaux sérotoninergiques Compte tenu du mode d'action de TRINTELLIX et du risque de syndrome sérotoninergique, la prudence est de mise lorsque TRINTELLIX est administré en concomitance avec d'autres médicaments ou agents qui pourraient influer sur les systèmes de neurotransmission sérotoninergique, comme le tryptophane, les triptans, les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, le lithium, le millepertuis, le fentanyl et ses analogues, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone et la pentazocine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques). L'usage concomitant de TRINTELLIX et d'un IMAO (y compris le linézolide et le bleu de méthylène) est contre-indiqué (voir CONTRE-INDICATIONS). Triptans (agonistes de la 5HT1) Des cas de syndrome sérotoninergique potentiellement mortels ont été signalés chez des patients recevant à la fois un ISRS/IRSN et un triptan. Si l'usage concomitant de TRINTELLIX et d'un triptan est cliniquement justifié, il est conseillé de suivre le patient de près, surtout au début du traitement et lors des augmentations de la dose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques). Médicaments agissant sur la fonction plaquettaire (p. ex., AINS, AAS et autres anticoagulants) La libération plaquettaire de sérotonine joue un rôle important dans l'hémostase. Les études épidémiologiques (études cas-témoins et de cohorte) qui ont mis en évidence un lien entre la prise de psychotropes nuisant au recaptage de la sérotonine et la survenue d'hémorragies digestives hautes ont aussi montré que l'emploi concomitant d'un AINS, d'AAS ou d'autres anticoagulants pouvait accroître le risque hémorragique. On a observé une modification des effets anticoagulants, y compris une augmentation des saignements, lorsqu'un ISRS ou un IRSN était administré en même temps que la warfarine. On doit donc surveiller de près les patients sous warfarine qui amorcent ou cessent un traitement par Monographie de TRINTELLIX Page 20 de 46 TRINTELLIX (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Saignements
anormaux).

Produits médicinaux abaissant le seuil de déclenchement des crises convulsives
Les antidépresseurs dotés de propriétés sérotoninergiques peuvent abaisser le seuil de déclenchement
des crises convulsives. On doit donc se montrer prudent lorsqu'on les associe à d'autres produits
médicinaux abaissant ce seuil, p. ex. des antidépresseurs (tricycliques, ISRS, IRSN), des
neuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes et butyrophénones), de la méfloquine, du bupropion et
du tramadol (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

Lithium et tryptophane
On a signalé une intensification des effets lors de l'administration concomitante d'antidépresseurs aux
propriétés sérotoninergiques et de lithium ou de tryptophane; l'usage concomitant de la vortioxétine
avec ces produits commande donc la prudence.

Alcool
L'administration concomitante de doses uniques de vortioxétine de 20 ou 40 mg et d'une dose unique
de 0,6 g/kg d'éthanol à des volontaires sains n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la
vortioxétine ou de l'éthanol ni n'a altéré la fonction cognitive de manière significative par rapport au
placebo. La consommation d'alcool est toutefois déconseillée durant le traitement antidépresseur.

Autres médicaments agissant sur le SNC
Le risque associé à l'utilisation concomitante de TRINTELLIX et d'autres médicaments agissant sur le
système nerveux central n'a pas été évalué systématiquement. La prudence est donc de mise si
TRINTELLIX et ces médicaments doivent être administrés en concomitance.


Interactions médicament-médicament

Risque d'interaction
Recommandations cliniques
médicament-médicament
avec :

Bupropion
L'exposition à la vortioxétine Réduire la dose de a été multipliée par 2,3, selon vortioxétine de moitié l'ASC, lors de l'administration advenant l'administration de cette substance à raison de concomitante d'un puissant 10 mg/jour en concomitance inhibiteur de la CYP2D6 avec du bupropion (puissant (p. ex. le bupropion, le inhibiteur de la CYP2D6) à cinacalcet, la quinidine, la raison de 150 mg 2 fois/jour fluoxétine, la paroxétine) (voir pendant 14 jours à des volontaires sains. L'incidence ADMINISTRATION). des effets indésirables a été plus élevée lors de l'ajout du Monographie de TRINTELLIX Page 21 de 46 bupropion à la vortioxétine que lors de l'ajout de la vortioxétine au bupropion. Kétoconazole et fluconazole Après avoir traité des Il n'y a pas lieu d'ajuster la volontaires sains pendant 6 jours par le kétoconazole à 400 mg/jour (inhibiteur des CYP3A4/5 et de la glycoprotéine P) ou par le fluconazole à 200 mg/jour (inhibiteur des CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5), on a ajouté une dose unique de vortioxétine : l'ASC de cette dernière a été multipliée par 1,3 et 1,5, respectivement. Une dose unique de 40 mg Il n'y a pas lieu d'ajuster la d'oméprazole (inhibiteur de la CYP2C19) n'a pas eu d'effet inhibiteur sur la pharmacocinétique de doses multiples de vortioxétine chez des volontaires sains. Métaboliseurs lents CYP2D6 L'administration concomitante Il y a lieu de penser que de puissants inhibiteurs de la l'administration concomitante CYP3A4 (p. ex. l'itraconazole, donnerait lieu à une exposition le voriconazole, la accrue à la vortioxétine chez clarithromycine, la ces patients et qu'il pourrait télitromycine, la néfazodone et être nécessaire d'ajuster la de nombreux inhibiteurs de la posologie (voir MODE protéase du VIH) et d'inhibiteurs de la CYP2C9 (p. ex. le fluconazole et CLINIQUE, Populations l'amiodarone) à des particulières et états métaboliseurs lents au niveau pathologiques, Métaboliseurs de la CYP2D6 n'a pas été étudiée comme telle. Après avoir traité des sujets Selon la réponse du patient, un sains par la rifampicine à ajustement posologique pourra 600 mg/jour (inducteur des être envisagé advenant l'ajout isoenzymes CYP) pendant d'un inducteur du cytochrome 10 jours, on leur a administré P450 à large spectre (p. ex. en concomitance une seule rifampicine, carbamazépine, dose de 20 mg de phénytoïne) à la vortioxétine vortioxétine : l'ASC de cette (voir POSOLOGIE ET Monographie de TRINTELLIX Page 22 de 46 dernière a diminué de 72 %. ADMINISTRATION). Substrats de la CYP2C19 L'administration de multiples Il n'y a pas lieu d'ajuster la (oméprazole, diazépam), de la doses de vortioxétine à des CYP3A4/5 (éthinylestradiol, volontaires sains n'a eu aucun midazolam), de la CYP2B6 effet cliniquement significatif (bupropion), de la CYP2C9 sur les concentrations (tolbutamide, S-warfarine), de la plasmatiques de substrats CYP1A2 (caféine) ou de la connus de la CYP2C19 CYP2D6 (dextrométhorphane) (oméprazole, diazépam), de la CYP3A4/5 (éthinylestradiol, midazolam), de la CYP2B6 (bupropion), de la CYP2C9 (tolbutamide, S-warfarine), de la CYP1A2 (caféine) et de la CYP2D6 (dextrométhorphane). On n'a observé ni interaction Il n'y a pas lieu d'ajuster la pharmacodynamique significative ni déficit cognitif après l'administration concomitante de vortioxétine et d'une dose unique de diazépam de 10 mg. Contraceptifs oraux Aucun effet significatif n'a été Il n'y a pas lieu d'ajuster la observé, par rapport au placebo, sur le taux des hormones sexuelles après l'administration concomitante d'un œstroprogestatif oral (30 µg d'éthinylestradiol/ 150 µg de lévonorgestrel) pendant 21 jours. L'administration de L'usage de vortioxétine en vortioxétine à 10 mg/jour concomitance avec le lithium pendant 14 jours n'a pas eu commande la prudence (Voir d'effet clinique important chez INTERACTIONS des volontaires sains sous MÉDICAMENTEUSES, lithium et dont la lithiémie était à l'état d'équilibre.
Interactions médicament-aliment
Les aliments n'ont pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la vortioxétine (voir MODE
D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).
Monographie de TRINTELLIX Page 23 de 46 Interactions médicament-herbe médicinale
Millepertuis
L'usage concomitant d'antidépresseurs dotés de propriétés sérotoninergiques et de produits
médicinaux renfermant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut accroître l'incidence des effets
indésirables, y compris du syndrome sérotoninergique (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
Effets du médicament sur les analyses de laboratoire
Aucune interaction avec les analyses de laboratoire n'a été établie.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION{ TC l2 "POSOLOGIE ET ADMINISTRATION}
Considérations posologiques
TRINTELLIX (bromhydrate de vortioxétine) n'est pas indiqué chez les patients de moins de
18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, RISQUE DE CHANGEMENTS
COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIFS, VOIRE D'AUTOMUTILATION).

TRINTELLIX doit être administré en une dose quotidienne unique, avec ou sans nourriture.
Posologie et ajustements posologiques recommandés
Adultes

La posologie de départ et la posologie recommandée de TRINTELLIX sont de 10 mg de vortioxétine
1 fois/jour chez les adultes de moins de 65 ans. Selon la réponse du patient, la dose peut être portée à
un maximum de 20 mg de vortioxétine 1 fois/jour, pour autant qu'elle soit bien tolérée. On peut
envisager de réduire la dose à un minimum de 5 mg de vortioxétine 1 fois/jour chez les patients qui ne
tolèrent pas une dose plus élevée.
Lors des essais cliniques réalisés à l'extérieur des États-Unis, l'efficacité du traitement a été démontrée aux
doses de 5 mg/jour, de 10 mg/jour, de 15 mg/jour et de 20 mg/jour. Dans les essais menés aux États-Unis,
l'efficacité a été démontrée à la dose de 20 mg/jour de TRINTELLIX (voir ESSAIS CLINIQUES). L'efficacité
et l'innocuité de doses supérieures à 20 mg/jour n'ont pas été évaluées dans le cadre d'essais cliniques
comparatifs.
Il est généralement établi qu'un épisode dépressif majeur aigu nécessite au moins plusieurs mois de traitement
médicamenteux ininterrompu au-delà de la réponse à la phase aiguë (voir ESSAIS CLINIQUES). Dans le cadre
d'un traitement au long cours, le médecin doit prescrire la dose efficace la plus faible possible et réévaluer son
patient à intervalles réguliers afin de déterminer si la poursuite du traitement est justifiée.

Gériatrie (≥ 65 ans)
Le médecin doit toujours prescrire la plus faible dose efficace de vortioxétine, soit 5 mg/jour, au
patient de plus de 65 ans. L'utilisation d'une dose supérieure à 10 mg/jour chez la personne âgée
commande la prudence compte tenu du peu de données d'efficacité et d'innocuité dont on dispose chez
les patients de plus de 65 ans ayant reçu ces doses lors d'essais cliniques comparatifs (voir MISES EN
Monographie de TRINTELLIX Page 24 de 46 GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de fracture, Rénal – Hyponatrémie, Populations particulières;
MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE; et ESSAIS CLINIQUES).
Ajustement posologique
Insuffisance rénale
Il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie en présence d'insuffisance rénale, même si celle-ci est au stade
terminal. Cependant, le traitement d'un patient atteint d'insuffisance rénale sévère commande toujours
la prudence, quel que soit le médicament (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE).
Insuffisance hépatique
Il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie en présence d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Cependant, vu l'important métabolisme hépatique de la vortioxétine, la prudence s'impose lorsque
TRINTELLIX est prescrit à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
TRINTELLIX n'a pas fait l'objet d'essais chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
TRINTELLIX n'est donc pas recommandé en présence d'insuffisance hépatique sévère (voir MODE
D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Inhibiteurs du cytochrome P450
La dose de TRINTELLIX doit être réduite de moitié advenant l'ajout d'un puissant inhibiteur de la
CYP2D6 (p. ex. bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) (voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
Inducteurs du cytochrome P450
Selon la réponse du patient, un ajustement de la dose de TRINTELLIX pourra être envisagé advenant
l'ajout d'un inducteur du cytochrome P450 à large spectre (p. ex. rifampicine, carbamazépine,
phénytoïne) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Arrêt du traitement
Bien que TRINTELLIX possède une demi-vie d'élimination assez longue, l'arrêt brutal du traitement
lors des essais comparatifs avec placebo a entraîné des symptômes de retrait (voir EFFETS
INDÉSIRABLES, Symptômes de retrait). Il faut surveiller le patient et être à l'affût de symptômes de
retrait à l'arrêt du traitement par TRINTELLIX. Il est recommandé de diminuer la dose graduellement
dans la mesure du possible plutôt que d'arrêter le traitement soudainement.
À l'arrêt du traitement, le médecin doit tenir compte des conséquences de la demi-vie d'élimination de
TRINTELLIX (demi-vie d'élimination moyenne de 66 heures) lorsqu'il prescrit des médicaments qui
pourraient interagir avec TRINTELLIX (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE
D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, le patient doit prendre la dose suivante au moment prévu. Le patient ne doit
pas doubler la dose suivante pour compenser.
Monographie de TRINTELLIX Page 25 de 46
SURDOSAGE{
TC l2 "SURDOSAGE}
Il n'existe pas beaucoup de cas de surdosage par TRINTELLIX (bromhydrate de vortioxétine). Lors
d'essais cliniques précédant la commercialisation, la dose maximale testée en une prise a été de 75 mg
chez des hommes. Les cas de surdosage se limitent à des patients ayant ingéré accidentellement ou
intentionnellement jusqu'à 40 mg de TRINTELLIX pendant au plus 4 jours. Lors d'essais cliniques qui
regroupaient des volontaires sains, l'ingestion de doses allant de 40 à 75 mg a été associée à une
incidence accrue des effets indésirables suivants : nausées, vertiges posturaux, diarrhée, gêne
abdominale, prurit généralisé, somnolence et bouffées vasomotrices.
Dans le traitement du surdosage, l'ingestion de plusieurs médicaments est une possibilité qu'il faut
envisager; on doit de plus traiter les symptômes cliniques et exercer une surveillance adéquate. Un
suivi médical spécialisé est recommandé.
Pour le traitement d'une surdose possible, communiquez avec votre centre antipoison régional.

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE{
TC l2 "MODE D'ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE}
Mode d'action
L'effet antidépresseur de la vortioxétine est lié, croit-on, à la modulation de la neurotransmission
sérotoninergique dans le SNC par les mécanismes suivants : inhibition du recaptage de la sérotonine
(5-HT) au niveau du transporteur de la 5-HT (5-HTT) et activité au niveau de plusieurs récepteurs
5-HT humains, notamment une activité agoniste sur le récepteur 5-HT1A, une activité agoniste
partielle sur le récepteur 5-HT1B et une activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT3, 5-HT1D et 5-
HT7. On ne sait pas précisément dans quelle mesure chacune de ces cibles contribue à l'effet net de la
vortioxétine ni quel est son mode d'action exact (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).
Pharmacodynamie
In vitro, la vortioxétine se fixe avec beaucoup d'affinité au transporteur de la 5-HT humaine (5-HTT)
(Ki = 1,6 nM) et inhibe le recaptage de la sérotonine (CI50 = 5,4 nM). Elle se fixe avec une affinité
moindre aux transporteurs de la noradrénaline humaine (Ki = 113 nM) et de la dopamine humaine (Ki
> 1000 nM).
In vitro, la vortioxétine se fixe aux récepteurs humains 5-HT3 (Ki = 3,7 nM), 5-HT1A (Ki = 15 nM),
5-HT7 (Ki = 18 nM), 5-HT1B (Ki = 33 nM) et 5-HT1D (Ki = 54 nM). La vortioxétine exerce une
activité antagoniste sur les récepteurs humains 5-HT3, 5-HT1D et 5-HT7 (CI50 critique = 3,5 nM,
25 nM, et 450, respectivement), une activité agoniste partielle sur le récepteur humain 5-HT1B (CE50 =
120 à 460 nM), et une activité agoniste sur le récepteur humain 5-HT1A (CE50 = 199 nM). L'apport de
ces activités à l'effet antidépresseur de la vortioxétine n'a pas été établi.
Monographie de TRINTELLIX Page 26 de 46 Chez l'humain, lors de deux études visant à quantifier, au moyen de la tomographie par émission de
positons (TEP) et de ligands du 5-HTT (11C-MADAM ou 11C-DASB), le degré d'occupation du
5-HTT dans le cerveau à diverses doses, le taux d'occupation moyen du 5-HTT a été d'environ 50 % à
5 mg/jour et 65 % à 10 mg/jour, et d'environ 80 % à 20 mg/jour dans les régions cérébrales
pertinentes.
Pharmacocinétique
L'activité pharmacologique de la vortioxétine est liée à la molécule mère. La pharmacocinétique est
linéaire et indépendante du temps dans l'éventail posologique étudié (2,5 à 60 mg/jour). Les
concentrations plasmatiques atteignent l'état d'équilibre en 2 semaines environ.
TABLEAU 5
RÉSUMÉ DES PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DE TRINTELLIX
CHEZ DES HOMMES ADULTES, JEUNES ET EN SANTÉ
ASC0-inf
ASC0-24 h
Clairance
Volume de distribution
(ng.h/mL)
(ng.h/mL)
Dose unique
Doses multiples
aN = 5 pour la clairance
Après l'administration d'une dose unique de vortioxétine à des jeunes femmes adultes ainsi qu'à des
personnes âgées (hommes et femmes), les paramètres pharmacocinétiques étaient généralement
conformes aux valeurs obtenues chez les jeunes hommes adultes (Tableau 5). Après l'administration
de doses multiples de vortioxétine, l'exposition à la vortioxétine a été plus forte chez des personnes
âgées en santé que chez de jeunes adultes en santé. Chez les patients âgés, comparativement aux
jeunes adultes, la Cmax, l'ASC0-24 et la demi-vie d'élimination (t½) étaient plus élevées, tandis que la
clairance orale était plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations
particulières; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie et ajustements posologiques
recommandés; et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières
et états pathologiques).
Absorption : La vortioxétine est bien absorbée, quoique lentement, après une administration par voie
orale; le pic plasmatique est atteint en 7 à 11 heures. Après de multiples doses de 5, 10 et 20 mg/jour,
on a obtenu une Cmax moyenne de 9 à 33 ng/mL. La biodisponibilité absolue est de 75 %. La
nourriture n'a eu aucun effet observable sur les paramètres pharmacocinétiques.
Monographie de TRINTELLIX Page 27 de 46 Distribution : Le volume de distribution moyen (Vss) est de 2600 L, ce qui témoigne d'une
distribution extravasculaire étendue. La vortioxétine se lie aux protéines plasmatiques dans une forte
proportion (98-99 %), liaison qui semble indépendante de sa concentration plasmatique.
Métabolisme : La vortioxétine subit un métabolisme étendu, principalement par oxydation, puis
glucuronoconjugaison.

In vitro
, les isoenzymes CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 et CYP2B6
du cytochrome P450 interviennent dans le métabolisme de la vortioxétine. CYP2D6 est l'enzyme clé
qui catalyse le métabolisme de la vortioxétine en son métabolite principal pharmacologiquement
inactif, sous forme d'un acide carboxylique.
La vortioxétine n'a pas exercé d'effet inhibiteur sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5 in vitro. Elle n'a pas non plus
exercé d'effet inducteur sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 et CYP3A4/5 dans une étude in vitro sur des hépatocytes humains en culture. In vitro, la
vortioxétine n'est pas un substrat ni un inhibiteur du transporteur de la glycoprotéine P (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Excrétion :
La demi-vie d'élimination et la clairance moyennes après l'administration par voie orale
se chiffrent respectivement à 66 heures et à 33 L/h. Le métabolite inactif de la vortioxétine est excrété
aux 2/3 environ dans l'urine, et le tiers environ est excrété dans les fèces. On ne retrouve qu'une
quantité négligeable de vortioxétine inchangée dans l'urine.
Populations particulières et états pathologiques
Pédiatrie : L'innocuité et l'efficacité de la vortioxétine chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas
été évaluées.

Gériatrie :
Chez des personnes âgées en santé (≥ 65 ans; n = 20), une exposition (Cmax et ASC)
jusqu'à 27 % plus élevée que chez de jeunes témoins adultes en santé (≤ 45 ans) a été observée après
l'administration de multiples doses de 10 mg/jour de vortioxétine. Les effets indésirables de nature
digestive étaient plus fréquents chez les personnes âgées que chez les jeunes adultes (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie et ajustements posologiques recommandés).
Sexe : L'exposition systémique est semblable chez les hommes et les femmes; il n'y a pas lieu
d'ajuster la posologie.
Race : Aucun ajustement posologique fondé sur la race ou l'ethnie n'est nécessaire. Ces
caractéristiques n'ont pas eu d'effet apparent sur les paramètres pharmacocinétiques de la vortioxétine.
Insuffisance hépatique : L'insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh;
n = 8 par groupe) n'a pas eu d'effet observable sur les paramètres pharmacocinétiques d'une dose
unique de 10 mg de vortioxétine (variation de moins de 10 % de l'ASC). Aucun ajustement
posologique n'est recommandé sur la foi de cette étude (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Monographie de TRINTELLIX Page 28 de 46 Cependant, compte tenu du métabolisme hépatique important de la vortioxétine, la prudence s'impose
lorsque TRINTELLIX est prescrit à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée.
La vortioxétine n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
TRINTELLIX n'est donc pas recommandé en présence d'insuffisance hépatique sévère (voir MISES
EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Insuffisance rénale : L'insuffisance rénale, évaluée selon la formule de Cockcroft-Gault (légère,
modérée et sévère; n = 8 par groupe), a accru légèrement (jusqu'à 30 %) l'exposition à une dose
unique de 10 mg de vortioxétine, par rapport à des témoins appariés en santé. Il n'y a pas lieu d'ajuster
la posologie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
Métaboliseurs lents CYP2D6 : La concentration plasmatique de la vortioxétine était environ deux
fois plus élevée chez les métaboliseurs lents au niveau de la CYP2D6 que chez les métaboliseurs
rapides. L'exposition pourrait être plus élevée en présence de puissants inhibiteurs de la CYP3A4 et de
la CYP2C9 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), et il pourrait alors y avoir lieu d'ajuster
la posologie.
Électrocardiographie et hémodynamique :
Un essai mené à double insu avec randomisation, placebo et témoins positifs comportant 4 groupes
parallèles de volontaires sains de sexe masculin a permis d'évaluer les effets de la vortioxétine sur les
paramètres de l'ECG et la tension artérielle (TA) (N = 82/groupe de traitement). La vortioxétine a été
évaluée à la dose thérapeutique de 10 mg 1 fois/jour pendant 14 jours et à la dose suprathérapeutique
de 40 mg 1 fois/jour pendant 14 jours. Les données de l'ECG ont été évaluées à l'heure 0, de même que
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16 et 23,5 heures après l'administration de la dose le 14e jour.
À la dose thérapeutique de 10 mg 1 fois/jour, par rapport au placebo, la variation moyenne maximale
de l'intervalle QTcFm (QTcFm = QT +0,154 [1 – RR]) a été de 4,0 ms (IC à 90 % : 1,3; 6,7) à
4 heures. À la dose de 40 mg 1 fois/jour, par rapport au placebo, la variation moyenne maximale de
l'intervalle QTcFm a été de 4,6 ms [IC à 90 % : 2,2; 7,1] à 4 heures. L'étude n'a fait ressortir aucun
effet notable sur la durée de l'intervalle PR et du complexe QRS.
La vortioxétine a été associée à un léger effet chronotrope négatif. La variation moyenne maximale de
la fréquence cardiaque a été de -4,7 bpm (IC à 90 % : -6,8; -2,7) pour la dose de 10 mg 1 fois/jour et
de -5,4 bpm (IC à 90 % : -7,4; -3,4) pour la dose de 40 mg 1 fois/jour le 14e jour.

La vortioxétine a augmenté la TA systolique en position couchée. La variation moyenne maximale de
la TA systolique a été de +2,8 mmHg (IC à 90 % : 0,7; 4,8) pour la dose de 10 mg 1 fois/jour et de
+4,8 mmHg (IC à 90 % : 2,7; 7,0) pour la dose de 40 mg 1 fois/jour le 14e jour. L'étude n'a fait
ressortir aucun effet notable sur la TA diastolique.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
{ TC l2 "ENTREPOSAGE ET STABILITÉ }
Conserver à température ambiante (15-30 oC), à l'abri de l'humidité.
Monographie de TRINTELLIX Page 29 de 46 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT{ TC l2 "FORMES
POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT}
Un comprimé TRINTELLIX renferme du bromhydrate de vortioxétine à 6,355, 12,71 ou 25,42 mg, ce qui équivaut respectivement à 5, 10 ou 20 mg de vortioxétine. Le comprimé est pelliculé. 5 mg : comprimé pelliculé rose, en forme d'amande et biconvexe portant la mention gravée « TL » sur une face et « 5 » sur l'autre 10 mg : comprimé pelliculé jaune, en forme d'amande et biconvexe portant la mention gravée « TL » sur une face et « 10 » sur l'autre 20 mg : comprimé pelliculé rouge, en forme d'amande et biconvexe portant la mention gravée « TL » sur une face et « 20 » sur l'autre Ingrédients non médicinaux : Cellulose microcristalline, dioxyde de titane (E 171), glycolate d'amidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose, hypromellose, Macrogol 400, mannitol, oxyde de fer jaune (comprimés à 10 mg), oxyde de fer rouge (comprimés à 5 et 20 mg), stéarate de magnésium. Plaquette alvéolée de 28 comprimés Monographie de TRINTELLIX Page 30 de 46 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES { TC l1 "PARTIE II :
RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES}


RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
{ TC l2 "RENSEIGNEMENTS
PHARMACEUTIQUES}
Substance pharmaceutique
Dénomination commune :
Bromhydrate de vortioxétine
Nom de code :


Dénomination systématique :
Bromhydrate de 1-[2-(2,4-diméthylphénylsulfanyl)-phényl]pipérazine
Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le bromhydrate de vortioxétine est une poudre blanche à beige très pâle. Il est légèrement soluble dans l'eau; à température ambiante, la solubilité de la base libre est d'environ 1,3 mg/mL, et le pH d'une solution saturée est de 5,5. À un pH de 7,4, la solubilité de la base libre est d'environ 50 µg/mL. Point de fusion : 231 °C pKa : 9,1 ± 0,1 et 3,0 ± 0,2 Monographie de TRINTELLIX Page 31 de 46 ESSAIS CLINIQUES { TC l2 "ESSAIS CLINIQUES }
Aspects démographiques et organisation des essais
Essais de courte durée

Plus de 3000 patients ont été traités par TRINTELLIX (bromhydrate de vortioxétine) dans le cadre
d'essais de courte durée dans le TDM (jusqu'à 8 semaines), comme le montre le Tableau 6.
L'efficacité de TRINTELLIX à 5, 10, 15 et 20 mg 1 fois/jour dans le traitement du TDM a été évaluée
dans 10 essais comparatifs de courte durée menés à double insu avec placebo et randomisation chez
des adultes, et 1 essai de courte durée avec placebo chez des personnes âgées. Toutes les études
regroupaient des hommes et des femmes âgés de 18 à 75 ans (âge moyen de 43 à 47 ans), ambulatoires
ou hospitalisés, qui répondaient aux critères du TDM selon le Manuel diagnostique et statistique des
troubles mentaux
(DSM-IV-TR). Au départ, le score MADRS (Montgomery Asberg Depression
Rating Scale
) total était ≥ 26 dans sept études, ≥ 30 dans deux études et ≥ 22 dans une étude. Dans
l'étude ciblant des personnes âgées, les patients avaient 65 ans ou plus (extrêmes : 64 et 88 ans),
avaient présenté au moins un épisode dépressif majeur avant l'âge de 60 ans, avaient un score MADRS
total ≥ 26 au départ et ne présentaient aucun déficit cognitif concomitant (score ≥ 24 au mini-examen
de l'état mental durant la présélection). Environ les deux tiers des participants des études de courte
durée étaient des femmes.
Toutes les études de courte durée étaient dotées d'un plan similaire. Les patients recevaient une dose
fixe de TRINTELLIX, soit 5 mg, 10 mg, 15 mg ou 20 mg, 1 fois/jour, pendant 6 ou 8 semaines (deux
études de 6 semaines et neuf de 8 semaines). Six études, y compris celle qui regroupait des patients
âgés, comportaient un groupe recevant un traitement de comparaison actif (un IRSN). Le principal
paramètre d'évaluation était la variation moyenne entre le score initial et le score à 6 ou à 8 semaines
sur l'échelle MADRS (sept études) ou l'échelle de dépression de Hamilton à 24 items (HAM-D24)
(quatre études). Cinq études chez l'adulte ont été menées dans des pays autres que les États-Unis (hors
É.-U.) et les cinq autres, uniquement aux É.-U. L'étude réalisée chez des patients âgés a été menée à la
fois aux É.-U. et hors É.-U.
Essai sur le maintien de l'effet à long terme
L'efficacité de TRINTELLIX quant au maintien de l'effet antidépresseur a été évaluée dans le cadre
d'un essai mené en mode ouvert hors É.-U. chez des adultes atteints d'un TDM qui avaient déjà
répondu en phase aiguë à un traitement de 12 semaines par TRINTELLIX. Les patients de cette étude,
âgés de 18 à 75 ans, étaient hospitalisés ou ambulatoires, répondaient aux critères du TDM selon le
DSM-IV-TR et avaient au départ un score MADRS total ≥ 26.
Au cours des 2 premières semaines de la période ouverte de 12 semaines, les patients en phase aiguë
recevaient TRINTELLIX à 5 mg/jour. Entre la 3e et la 8e semaine, la dose pouvait être portée à
10 mg/jour et, au besoin, être ramenée à 5 mg/jour. Entre la 8e et la 12e semaine, la dose restait
inchangée à 5 mg/jour ou à 10 mg/jour. Les patients qui répondaient au critère de rémission (score
MADRS total ≤ 10) à la 10e et à la 12e semaine ont été randomisés de façon à recevoir un placebo ou TRINTELLIX (1:1) à la dose qu'ils recevaient au terme de la période ouverte, et ils faisaient alors l'objet d'un suivi à double insu de 24 à 64 semaines visant à repérer les rechutes. Le paramètre Monographie de TRINTELLIX Page 32 de 46 principal était l'intervalle sans rechute au cours des 24 premières semaines de la période à double insu.
La rechute se définissait par un score MADRS total ≥ 22 ou par un effet du traitement jugé
insatisfaisant (manque d'efficacité) par le chercheur pendant la période à double insu.
Résultats

Essais de courte durée dans le TDM

L'efficacité de TRINTELLIX à 5, 10, 15 et 20 mg 1 fois/jour a été démontrée dans au moins un essai
mené à double insu avec placebo et randomisation visant à évaluer une dose fixe sur une période de 6
ou 8 semaines (y compris l'étude réalisée chez des personnes âgées); l'efficacité a été déterminée par
l'amélioration du paramètre principal (variation entre le score initial et le score à 6 ou 8 semaines selon
l'échelle MADRS ou HAM-D24). Parmi les essais menés hors É.-U., deux ont objectivé l'efficacité des
doses de 5 et 10 mg de TRINTELLIX et un essai a objectivé celle des doses de 15 et 20 mg.
L'efficacité de la dose de 20 mg de TRINTELLIX a été démontrée dans deux études menées aux É.-U.
Dans l'étude menée chez des personnes âgées, dont les participants venaient des É.-U. et d'autres pays
(majoritairement hors É.-U.), l'efficacité de la dose de 5 mg a été démontrée (Tableau 6). Moins de
100 patients âgés ayant participé aux études de courte durée chez des adultes ont reçu TRINTELLIX à
une dose supérieure à 5 mg/jour.
Dans les études où l'on a prouvé une amélioration significative du paramètre principal, TRINTELLIX
a également été associé à une amélioration significative – par rapport au placebo – des paramètres
secondaires majeurs d'évaluation de l'efficacité, notamment la proportion de répondeurs (réponse :
diminution ≥ 50 % du score MADRS à 6 ou 8 semaines, par rapport au score initial) et la proportion de patients en rémission (rémission : obtention d'un score MADRS total ≤ 10 à 6 ou 8 semaines, et
amélioration globale selon l'échelle CGI-I [Clinical Global Impression – Improvement] à 8 semaines).
Tableau 6. Variation du score MADRS ou du score HAM-D24 à 6 ou 8 semaines lors des études
de courte durée dans le TDM, par rapport au score initial

No de l'étude
[paramètre
Groupe de traitement Nbre de
Variation
Différence
principal]
patients
moyenne vs
moyenne par
de p
score initial
rapport au
placebo selon la
MMC (IC à 95 %)
(erreur type)
Étude 1*a,c
TRINTELLIX – 5 mg -5,9 (-8,6; -3,2) TRINTELLIX – 10 mg -5,7 (-8,5; -2,9) Étude 2*b, c
TRINTELLIX – 5 mg -1,7 (-3,9; 0,5) TRINTELLIX – 10 mg -1.5 (-3,7; 0,7) Étude 3b, d
TRINTELLIX – 5 mg -4,12 (-6,2; -2,1) TRINTELLIX – 10 mg -4,9 (-7,0; -2,9) Monographie de TRINTELLIX Page 33 de 46 Étude 4*b, d
TRINTELLIX – 15 mg -5,5 (-7,7; -3,4) TRINTELLIX – 20 mg -7,1 (-9,2; -5,0) Étude 5b, e
TRINTELLIX – 5 mg -0,6 (-3,3; 2,0) TRINTELLIX – 10 mg -1,7 (-4,3; 0,9) TRINTELLIX – 20 mg -1,8 (-4,4; 0,8) Étude 6a, c
TRINTELLIX – 5 mg -0,74 (-2,5; 1,0) Étude 7*b, c
TRINTELLIX – 5 mg -0,6 (-2,6; 1,5) Étude 8*b, d
TRINTELLIX – 15 mg -1,5 (-3,9; 0,9) TRINTELLIX – 20 mg -2,8 (-5,1; -0,4) Étude 9b, d
TRINTELLIX – 10 mg -2,2 (-4,5; 0,1) TRINTELLIX – 20 mg -3.6 (-5,9; -1,4) Étude 10b, d
TRINTELLIX – 10 mg -0,79 (-3,7; 2,1) TRINTELLIX – 15 mg -0,5 (-3,4; 2,5) Étude 11*b, c
(patients
TRINTELLIX – 5 mg -3,3 (-5,3; -1,3) [HAM-D24] Hors É.-U. et É.-U.
*Comportait un groupe recevant un traitement de comparaison actif
a Durée de 6 semaines
b Durée de 8 semaines
c Modèle de l'analyse principale : analyse de covariance (ANCOVA) avec report en aval de la dernière observation
(RADO), utilisant le traitement et le centre comme facteurs et le score initial comme covariable.
d Modèle de l'analyse principale : modèle mixte pour les mesures répétées (MMRM) avec cas observés; score initial
comme covariable.
e Modèle principal de l'analyse : ANCOVA, sans prise en compte du centre comme covariable; résultats présentés pour une
analyse post hoc reposant sur le modèle ANCOVA, avec le centre comme covariable.
IC : intervalle de confiance; MMC : moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés; n.s.: non significatif.

Maintien de l'effet à long terme dans le TDM
Un essai a montré que l'efficacité antidépressive se maintenait. Les patients – en rémission (score
MADRS total ≤ 10) durant les 2 dernières semaines d'un traitement ouvert de 12 semaines par
TRINTELLIX (5 ou 10 mg/jour) – ont été randomisés de façon à recevoir TRINTELLIX ou un
placebo, puis on les a observés pendant une phase à double insu d'au moins 24 semaines (24 à
64 semaines) afin de repérer les rechutes. Avant la randomisation, une dose fixe de 5 mg/jour ou de
Monographie de TRINTELLIX Page 34 de 46 10 mg/jour de TRINTELLIX avait été administrée pendant au moins les 4 dernières semaines de la
période ouverte. Chez environ 70 % des patients randomisés, la dose de TRINTELLIX à la fin de la
période ouverte et durant la période à double insu était de 10 mg/jour. TRINTELLIX s'est montré
supérieur (p = 0,004) au placebo pour le paramètre principal – soit l'intervalle sans rechute du TDM au
cours des 24 premières semaines de la période à double insu – avec un taux de risque (HR, pour
hazard ratio) de 2,0; autrement dit, le risque de rechute était 2 fois plus élevé dans le groupe placebo
que dans le groupe TRINTELLIX.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE { TC l2 "PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE}
Données chez l'animal
Les affinités de liaison de la vortioxétine in vitro et les études fonctionnelles in vitro sur du tissu et des
cellules recombinantes de rongeur ont indiqué que cette substance exerçait peut-être son activité
pharmacodynamique par inhibition du transporteur de la 5-HT (5-HTT), antagonisme des
récepteurs 5-HT3, 5-HT7 et 5-HT1D, agonisme partiel des récepteurs 5-HT1B et agonisme des
récepteurs 5-HT1A.
Les études mécanistiques in vivo sur la vortioxétine visaient à évaluer l'occupation des récepteurs
cibles dans le cerveau (5-HT3, 5-HT1B, 5-HT1A et 5-HTT) et les effets sur la neurotransmission; ainsi,
les études sur la décharge neuronale et les études par microdialyse ont révélé que, chez l'animal, la
vortioxétine modulait la neurotransmission dans plusieurs systèmes du prosencéphale, notamment les
systèmes sérotoninergique (5-HT), noradrénergique (NA), dopaminergique (DA), acétylcholinergique
(ACh), histaminergique (HA), GABAergique et glutamatergique.
Lors des études non cliniques, la vortioxétine a eu des effets pseudo-antidépresseurs et pseudo-
anxiolytiques (p. ex. nage forcée et refus de s'alimenter dans un nouveau milieu chez la souris,
vocalisation induite par la peur et interaction sociale chez le rat). La vortioxétine s'est également
révélée efficace chez les rongeurs dans des modèles prédictifs d'un effet positif sur les fonctions
cognitives (apprentissage et mémoire, fonctions exécutives, attention) lors des épreuves de peur
conditionnée contextuelle, d'alternance spontanée, de reconnaissance d'un nouvel objet, d'orientation
attentionnelle et d'EEG quantitatif.
Pharmacologie de l'innocuité
Les résultats des études non cliniques sur la pharmacologie de l'innocuité indiquent que la vortioxétine
est, dans un éventail posologique allant généralement de 3 mg/kg à 40 mg/kg, bien tolérée et n'exerce
pas, sur les systèmes cardiovasculaire, respiratoire ou nerveux central, d'effets importants de nature à
remettre en cause l'innocuité chez l'être humain.
TOXICOLOGIE{ TC l2 "TOXICOLOGIE}
La vortioxétine a fait l'objet d'un programme complet d'études toxicologiques ayant porté sur une
dose unique et sur des doses multiples administrées pendant 26 ou 52 semaines ainsi que d'études sur
la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité pour la reproduction.
Monographie de TRINTELLIX Page 35 de 46 Toxicité d'une dose unique/aiguë

La toxicité aiguë d'une dose unique de vortioxétine administrée par voie orale est relativement faible,
la dose maximale tolérée (DMT) s'élevant à 300 et 500 mg/kg chez la souris et le rat, respectivement.
Les signes cliniques consistaient en une sensibilité marquée au toucher et à toute perturbation, une
tachypnée et l'apparition de taches brunes sur le pourtour du museau chez des rats ayant reçu une dose
de 500 mg/kg. Chez la souris, on a observé des tremblements, une sensibilité au toucher, un ptosis et
une hypoactivité après l'administration de doses atteignant 200 et 300 mg/kg de même qu'une
respiration rapide, bruyante et difficile, une incoordination, une démarche instable, une posture
inclinée, une salivation et une hyperactivité après l'administration de doses de 400 et 500 mg/kg.
Lorsque ces mêmes doses étaient administrées en deux doses à 1 heure d'intervalle (2 x ≥ 200 mg/kg),
les signes cliniques ont été plus sévères – on a notamment observé des convulsions –, et ont entraîné la
mort ou nécessité l'euthanasie des rats moribonds.
On n'a pas réalisé d'études en bonne et due forme sur la toxicité aiguë chez d'autres animaux que les
rongeurs. Dans une étude sur la DMT menée chez des chiens recevant une dose de 25 mg/kg/jour
pendant 1 semaine, les principaux signes cliniques de toxicité ont été une salivation, des
vomissements, des contractions des muscles abdominaux, des selles molles/liquides, un manque
d'entrain, une sédation, la raideur du corps et/ou des pattes, la dilatation des pupilles, une perte de
poids et une consommation moindre d'aliments.
Toxicité de doses multiples
Lors des études sur la toxicité générale de la vortioxétine menées chez la souris, le rat et le chien, les
effets cliniques ont touché principalement le SNC. Une salivation sporadique est survenue en général à
toutes les doses chez le rat et aux doses élevées chez le chien. Chez le chien, la dilatation des pupilles
et une réponse pupillaire anormale ont été les principaux effets cliniques observés à toutes les doses
(≥ 3,75 mg/kg/jour), vraisemblablement en raison de l'activité pharmacologique de la vortioxétine. Les signes cliniques plus sévères chez le chien – généralement observés à des doses plus fortes dans l'étude de 13 semaines – étaient les suivants : hyperactivité, démarche instable ou anormale, prostration, miction excessive et agitation, de même que convulsions chez un chien à la dose de 10 mg/kg/jour et à celle de 15 mg/kg/jour. Bien qu'aucune convulsion n'ait été observée à la dose de 7,5 mg/kg/jour, laquelle correspondait à une marge de sécurité ≥ 5 par comparaison à l'exposition systémique [Cmax] avec la DMRH de 20 mg/jour, l'un des épisodes de convulsions chez le chien ayant reçu 10 mg/kg/jour est survenu 23 heures après l'administration de la dose, lorsque la concentration de la vortioxétine et celle de son métabolite étaient probablement faibles. Les seuls organes cibles ayant été l'objet d'effets toxiques ont été les reins (rat mâle) et le foie (souris et rat); ces effets, résultant principalement de l'obstruction des tubules rénaux et des canaux biliaires par des matières cristallines issues de la vortioxétine, sont peu susceptibles de se produire chez l'humain aux doses thérapeutiques. Les observations susmentionnées ont été signalées à des expositions supérieures à celles qui résultent d'une utilisation thérapeutique et sont donc considérées comme de faible risque chez l'humain. Chez le rat, les altérations rénales suivantes ont été observées à la dose de 80 mg/kg/jour (40 mg/kg 2 fois/jour) avec une exposition systémique (ASC0-24h) à la dose sans effet observable (DSEO) (40 mg/kg/jour) correspondant à 7 fois celle de la DMRH : matières Monographie de TRINTELLIX Page 36 de 46 cristallines dans les tubes/papilles/glomérules, basophilie tubulaire/hyperplasie de régénération,
dilatation des tubes collecteurs, dilatation tubulaire, nécrose/raccourcissement des papilles, hyperplasie
de l'épithélium pelvien et/ou papillaire, inflammation tubulaire et/ou papillaire et fibrose interstitielle
ou glomérulonéphrite.
Dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité hépatobiliaire chez le rat, les effets suivants ont été
observés à 40 mg et 80 mg/kg/jour [20 et 40 mg/kg 2 fois/jour, respectivement] : matières cristallines
dans les canaux biliaires, hyperplasie des canaux biliaires et péricholangite); la DSEO était de
20 mg/kg/jour (10 mg/kg 2 fois/jour), correspondant à une exposition systémique (ASC0-24) 1,6 et
2,3 fois plus élevée que l'exposition associée à la DMRH chez les rats mâles et femelles,
respectivement. Les chercheurs ont aussi observé une augmentation du poids du foie, une hypertrophie
hépatocellulaire et une nécrose hépatocellulaire focale, généralement aux mêmes doses. Chez le chien,
on n'a observé aucun effet rénal ou hépatique comparable, quelle qu'ait été la dose.
Génotoxicité

La vortioxétine ne s'est pas montrée génotoxique ni in vitro ni in vivo lors d'une batterie de tests
courants, à savoir une épreuve de mutagénicité bactérienne, une épreuve cytogénétique in vitro sur
lymphocytes de sang périphérique humain et un test du micronoyau sur moelle osseuse réalisé in vivo
chez le rat mâle exposé à des concentrations plasmatiques (Cmax) de vortioxétine jusqu'à 44 fois plus
élevées que l'exposition atteinte chez l'humain recevant la DMRH, à savoir 20 mg/jour.

Cancérogénicité

On a administré par voie orale, pendant 2 ans, des doses de vortioxétine atteignant 50 et
100 mg/kg/jour à des souris CD-1 (mâles et femelles, respectivement) et des doses atteignant 40 et
80 mg/kg/jour à des rats Winstar (20 et 40 mg/kg 2 fois/jour, mâles et femelles, respectivement). Ces
doses administrées aux deux espèces représentaient, respectivement, environ 12, 24, 20 et 39 fois la
DMRH de 20 mg/m²/jour pour une surface corporelle.
On considère que la vortioxétine n'expose pas l'humain à un risque important de cancérogénicité.
L'incidence légèrement accrue de carcinomes hépatocellulaires observée chez les souris mâles ayant
reçu une forte dose (50 mg/kg/jour) et chez les rats mâles et femelles ayant reçu une forte dose (40 et
80 mg/kg/jour, respectivement) a été attribuée à une hépatotoxicité chronique, laquelle n'existe pas
chez l'humain. Chez le rat, l'augmentation de l'incidence des adénomes polypoïdes bénins du rectum
était statistiquement significative chez les femelles à 39 fois la DMRH, mais pas à 15 fois la DMRH.
On considère que ces adénomes sont liés à l'inflammation de la muqueuse et à l'hyperplasie du côlon
et possiblement à l'exacerbation d'un effet du véhicule (hydroxypropyl-β-cyclodextrine) utilisé dans le
cadre de l'étude. La faible augmentation statistiquement significative de l'incidence des sarcomes
histiocytaires que l'on a observée uniquement chez les rats mâles recevant la forte dose
(40 mg/kg/jour) a été considérée comme accidentelle. L'augmentation dose-dépendante de l'incidence
des hémangiomes dans les ganglions mésentériques de mâles recevant des doses de 14 et
40 mg/kg/jour était aussi accidentelle selon toutes probabilités, puisqu'on n'a pas observé d'incidence
accrue des hémangiosarcomes et des tumeurs vasculaires chez les femelles ni dans d'autres tissus chez
les rats, dont l'espèce est généralement plus vulnérable au développement de tumeurs vasculaires.
Monographie de TRINTELLIX Page 37 de 46
Études sur la reproduction et le développement

La vortioxétine n'a pas eu d'effet sur la fertilité, la performance d'accouplement, les organes
reproducteurs ni la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes chez le rat à des doses atteignant
120 mg/kg/jour (60 mg/kg 2 fois/jour) et correspondant à des concentrations plasmatiques de 24 et
17 fois celles de la DMRH. La vortioxétine n'a pas été tératogène chez le rat ni chez le lapin à des
doses atteignant 160 et 60 mg/kg/jour, respectivement (80 et 30 mg/kg, 2 fois/jour). Toutefois, on a
observé une toxicité pour la reproduction, plus précisément des effets sur le poids fœtal et un retard
d'ossification, chez le rat, à ≥ 30 mg/kg/jour (≥15 mg/kg 2 fois/jour), la concentration plasmatique
associée à la DSEO de 10 mg/kg/jour (5 mg/kg 2 fois/jour) correspondant à environ 6 fois la Cmax
associée à la DMRH, à savoir 20 mg/jour. Des retards de développement similaires ont été observés
chez le lapin à une exposition subthérapeutique.
Lors d'une étude prénatale et postnatale menée chez le rat, la vortioxétine a été associée à une
mortalité accrue des petits, à un gain de poids corporel moindre et à un retard de développement des
ratons à des doses non toxiques pour la mère et correspondant à des expositions systémiques
semblables à l'exposition obtenue chez l'humain traité à raison de 20 mg/jour de vortioxétine (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Des substances issues de la vortioxétine ont été retrouvées dans le lait de rates allaitantes (voir MISES
EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Lors d'études réalisées chez de jeunes rats, toutes les constatations liées au traitement par la
vortioxétine étaient conformes aux observations faites chez les animaux adultes.

Autres études sur la toxicité

Immunotoxicité
Une évaluation immunotoxicologique, réalisée chez le rat Han Wistar dans le cadre d'une étude de
13 semaines sur la toxicité de la vortioxétine assortie d'une période de récupération de 4 semaines, n'a
mis en lumière aucune réaction immunotoxicologique d'après l'immunophénotypage lymphocytaire et
le test d'activation des cellules tueuses naturelles (NK).
Monographie de TRINTELLIX Page 38 de 46 RÉFÉRENCES { TC l2 "RÉFÉRENCES}
Alvarez E, Perez V, Dragheim M, Loft H, Artigas F. A double-blind, randomized, placebo-controlled,
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Monographie de TRINTELLIX Page 41 de 46 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
rouge, stéarate de magnésium. CONSOMMATEUR { TC l1 "PARTIE III :
RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR }
Formes posologiques :
Les comprimés de TRINTELLIX sont offerts en dosages de 5 mg
(rose), 10 mg (jaune) ou 20 mg (rouge). Vortioxétine (sous forme de bromhydrate de vortioxétine) Comprimés à 5, 10 et 20 mg MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Ce dépliant – qui est la troisième et dernière partie d'une
TRINTELLIX ne doit pas être utilisé chez les enfants et les
« monographie de produit » publiée à la suite de l'approbation
adolescents de moins de 18 ans.
de la vente de TRINTELLIX au Canada – a été conçu
expressément pour les consommateurs. Ce dépliant n'est qu'un
Un traitement par TRINTELLIX ou tout autre type
résumé et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents
d'antidépresseur est des plus sûrs et des plus efficaces
sur TRINTELLIX. Pour toute question au sujet de ce
lorsqu'il y a une bonne communication avec le médecin
médicament, communiquez avec votre médecin ou votre
traitant et que ce dernier sait vraiment comment vous vous
pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Apparition ou aggravation de troubles émotionnels ou
comportementaux

Surtout au cours des premières semaines ou lorsqu'on ajuste la Raisons d'utiliser ce médicament :
dose, un petit nombre de personnes prenant ces médicaments TRINTELLIX est utilisé pour le traitement de la dépression peuvent se sentir moins bien plutôt que mieux. Elles peuvent se (sentiment de tristesse ou d'agitation, irritabilité, changement de sentir agitées, hostiles ou anxieuses, avoir des idées suicidaires ou l'appétit ou du poids, difficultés de concentration ou de sommeil, de comportement agressif envers les autres : ces problèmes sentiment de fatigue, maux de tête, maux et douleurs inexpliqués) peuvent être nouveaux ou être déjà présents mais aggravés. Les chez les adultes. idées et comportements suicidaires peuvent survenir à n'importe quel âge, mais les patients de 18 à 24 ans sont probablement plus Effets de ce médicament :
à risque. Si cela vous arrive ou arrive à la personne dont vous TRINTELLIX appartient à un groupe de médicaments appelés vous occupez, consultez un médecin immédiatement. L'étroite
« antidépresseurs ». La dépression serait due, croit-on, à un surveillance d'un médecin s'impose en pareil cas. Ne prenez pas
déséquilibre de certaines substances chimiques naturellement présentes dans le cerveau. TRINTELLIX corrige le déséquilibre de vous-même la décision d'arrêter de prendre votre
l'une de ces substances chimiques (sérotonine), ce qui pourrait contribuer à atténuer les symptômes émotionnels et physiques de la
Ces pensées risquent davantage de surgir si vous avez déjà
envisagé de vous faire du mal. Circonstances où il est déconseillé d'utiliser ce médicament :
Il serait peut-être bon de parler de votre dépression ou de votre Ne prenez pas TRINTELLIX si :
anxiété à un proche ou à un ami, et de l'inviter à lire le présent vous êtes allergique à la vortioxétine ou à tout autre dépliant. Vous pourriez aussi lui demander de vous avertir s'il ingrédient de ce médicament (voir Ingrédients non
perçoit une aggravation de votre dépression ou anxiété ou s'inquiète d'un éventuel changement de comportement. si vous prenez déjà des médicaments de la classe des Votre traitement doit être surveillé de près, surtout au début ou inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), p. ex. après un changement de dose. phénelzine, tranylcypromine, moclobémide, sélégiline, rasagiline, linézolide (antibiotique) ou bleu de méthylène (colorant utilisé lors de certaines interventions Avant de prendre TRINTELLIX, voici ce que vous devez dire
chirurgicales), ou si vous avez récemment cessé de à votre médecin ou à votre pharmacien :
-
si vous avez déjà eu la moindre réaction allergique à des prendre un IMAO (au cours des 14 derniers jours). médicaments, à des aliments, etc.; tous vos problèmes médicaux, y compris des antécédents de En cas de doute, consultez votre médecin. crises convulsives, de maladie du foie, de maladie du rein ou de problèmes cardiaques; Ingrédient médicinal :
Bromhydrate de vortioxétine
tous les médicaments (sur ordonnance ou en vente libre) ou tout produit naturel ou à base de plantes que vous prenez ou avez pris au cours des 14 derniers jours, en particulier : Ingrédients non médicinaux :
Cellulose microcristalline, dioxyde de titane (E 171), glycolate
inhibiteurs de la monoamine oxydase, tout autre antidépresseur, triptans (contre la migraine), lithium, d'amidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose, hypromellose, tramadol ou médicaments contenant du tryptophane, Macrogol 400, mannitol, oxyde de fer jaune et/ou oxyde de fer Monographie de TRINTELLIX Page 42 de 46 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
le risque d'apparition, chez le nourrisson, d'une maladie grave si vous souffrez de glaucome ou présentez une élévation de la appelée « hypertension artérielle pulmonaire persistante du pression dans les yeux; nouveau-né » (HTAPPN) : le bébé respire plus rapidement, et sa si vous avez des antécédents personnels ou familiaux de peau prend une teinte bleuâtre. Habituellement, ces symptômes trouble maniaque ou bipolaire; apparaissent pendant les 24 premières heures de vie. Si cela se si vous êtes enceinte ou envisagez une grossesse, ou si vous produit, communiquez immédiatement avec votre sage-femme et/ou votre médecin. si vous vous faites des ecchymoses (bleus) facilement ou avez tendance à saigner, ou si l'on vous a dit que vous avez un faible Fractures osseuses
nombre de plaquettes; Le fait de prendre TRINTELLIX pourrait accroître votre risque de si l'on vous a dit que le taux de sodium dans votre sang est fracture si vous êtes âgé, si vous souffrez d'ostéoporose ou que vous présentez d'autres facteurs de risque de fracture importants. si vous prenez des anticoagulants et/ou des médicaments qui Vous devez faire très attention pour éviter les chutes, surtout si agissent sur la fonction plaquettaire (anti-inflammatoires non vous avez des étourdissements ou si votre pression artérielle est stéroïdiens [AINS] ou acide acétylsalicylique [AAS]); si vous avez eu récemment une fracture osseuse ou si l'on vous a dit que vous souffrez d'ostéoporose ou que vous avez des facteurs de risque d'ostéoporose; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
vos habitudes de consommation d'alcool et/ou de drogues; si vous conduisez un véhicule ou effectuez des tâches dangereuses dans le cadre de votre travail. Ne prenez pas TRINTELLIX si vous prenez un inhibiteur de
la monoamine oxydase (IMAO) (p. ex. phénelzine,
Effets sur la grossesse et les nouveau-nés
tranylcypromine, moclobémide, sélégiline, linézolide, bleu de
TRINTELLIX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins méthylène) ou si vous avez cessé de prendre un IMAO au
que les avantages l'emportent sur les risques. cours des 14 derniers jours. Si vous devez commencer à prendre
un IMAO, vous devrez attendre d'avoir terminé votre traitement Si vous prenez déjà TRINTELLIX et venez juste de découvrir
par TRINTELLIX depuis au moins 21 jours. que vous êtes enceinte, vous devez parler à votre médecin
immédiatement. Si vous envisagez une grossesse, vous devez
Comme c'est souvent le cas, les interactions avec d'autres aussi le dire à votre médecin. Il est essentiel que vous NE cessiez
médicaments sont possibles. Informez votre médecin, votre PAS de prendre TRINTELLIX sans d'abord en parler à votre
infirmière ou votre pharmacien de tous les médicaments que vous prenez, y compris les médicaments prescrits par d'autres médecins, les médicaments en vente libre, les vitamines, les Votre sage-femme et/ou votre médecin doivent savoir que vous minéraux, les suppléments naturels ou les produits à base de prenez TRINTELLIX. plantes médicinales, surtout les suivants : Des études post-commercialisation ont révélé que certains nouveau- d'autres antidépresseurs comme les ISRS ou les IRSN (p. ex. nés dont la mère avait pris un ISRS (inhibiteur sélectif du recaptage fluoxétine, venlafaxine, paroxétine), certains antidépresseurs de la sérotonine) ou d'autres antidépresseurs récents comme tricycliques (p. ex. amitriptyline, désipramine), des TRINTELLIX durant sa grossesse avaient développé à la naissance médicaments utilisés pour le traitement de la schizophrénie des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un (p. ex. olanzapine, rispéridone), ou de la dépression bipolaire soutien respiratoire et une alimentation par gavage. Les symptômes (p. ex. lithium); signalés étaient les suivants : difficulté à téter et/ou à respirer, d'autres médicaments qui agissent sur la sérotonine, comme aspect bleuâtre de la peau, crises épileptiques (ou crises le lithium, des médicaments contenant du tryptophane, le convulsives), variations de la température corporelle, millepertuis, les triptans utilisés pour le traitement de la vomissements, faible taux de sucre dans le sang, raideurs ou relâchement musculaires, réflexes trop vifs, tremblements, certains médicaments utilisés pour le traitement de la énervement, irritabilité, léthargie, pleurs constants, somnolence et douleur, comme le fentanyl (utilisé en anesthésie ou pour le difficulté à dormir. Dans la plupart des cas, l'antidépresseur récent traitement de la douleur chronique), le tramadol, le avait été pris pendant le troisième trimestre de la grossesse. Ces tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine; symptômes témoignent d'un effet défavorable direct sur le bébé ou certains médicaments qui peuvent agir sur la coagulation et possiblement d'un syndrome de retrait causé par un arrêt soudain de augmenter les saignements, comme les anticoagulants oraux l'exposition au médicament. En général, ces symptômes (p. ex. la warfarine, le dabigatran), l'acide acétylsalicylique disparaissent avec le temps. Cela dit, si votre nouveau-né a l'un de (AAS) et les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ces symptômes, communiquez immédiatement avec votre médecin. (AINS) (p. ex. l'ibuprofène); certains médicaments utilisés contre la toux, comme le Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né
dextrométhorphane; (HTAPPN) et antidépresseurs récents :
le bupropion (antidépresseur et aide antitabagique), car il La prise d'un antidépresseur, y compris TRINTELLIX, pendant la pourrait augmenter la concentration de TRINTELLIX dans grossesse – surtout au cours des 3 derniers mois – peut augmenter Monographie de TRINTELLIX Page 43 de 46 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
la rifampicine (antibiotique), car elle pourrait abaisser la QUE FAIRE EN CAS D'EFFETS SECONDAIRES
concentration de TRINTELLIX dans votre sang. Il est déconseillé de consommer de l'alcool avec TRINTELLIX,
Comme tous les médicaments, TRINTELLIX peut causer ou non comme avec beaucoup d'autres médicaments d'ailleurs.
des effets secondaires. Chez la plupart des patients, ces effets secondaires sont probablement bénins et temporaires, mais certains pourraient être UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
graves. Si vous avez des effets secondaires, consultez votre médecin, car il faudra peut-être ajuster votre dose. Dose habituelle :
Il est essentiel que vous suiviez les directives de votre médecin à la Les effets secondaires les plus fréquents (pouvant toucher plus
lettre lorsque vous prenez TRINTELLIX. de 1 personne sur 10) de TRINTELLIX sont les maux de cœur
(nausées).
Chez l'adulte de moins de 65 ans, la dose habituelle est de 10 mg, Parmi les autres effets secondaires fréquents (se produisant chez
1 fois/jour. Votre médecin peut porter la dose à un maximum de plus de 1 personne sur 100, mais moins de 1 sur 10) signalons : 20 mg/jour ou l'abaisser à un minimum de 5 mg/jour, selon la façon diminution de l'appétit, rêves inhabituels, étourdissements, dont vous répondez au traitement et le tolérez. sécheresse de la bouche, diarrhée, constipation, vomissements, fatigue, rhume, grippe, douleurs dans le dos ou dans les Patients de 65 ans ou plus
articulations, somnolence, sédation, transpiration accrue et La dose initiale est de 5 mg par jour. démangeaisons sur tout le corps. Prenez 1 comprimé avec un verre d'eau, avec ou sans nourriture. Parmi les effets secondaires non fréquents (se produisant chez
plus de 1 personne sur 1000, mais moins de 1 sur 100), signalons : Continuez de prendre TRINTELLIX tant que votre médecin vous le sécheresse oculaire, gonflement de l'abdomen, grincements de recommande. Vous ne devez pas arrêter de prendre votre dents, rougeur de la peau, sueurs nocturnes, prise de poids, hausse médicament soudainement ni modifier la dose de votre médicament des lipides sanguins, secousse musculaire, toux, impression sans en parler d'abord à votre médecin. L'arrêt soudain du d'irréalité et chute de la pression artérielle. traitement ou la modification de la dose peuvent causer des effets secondaires désagréables (voir QUE FAIRE EN CAS D'EFFETS En général, TRINTELLIX ne perturbe pas les activités habituelles. Il faut tout de même être prudent durant ces activités au début du traitement par TRINTELLIX et lors d'un changement N'oubliez pas : Ce médicament vous a été prescrit à vous
de dose. Vous ne devez pas conduire ni manier des outils ou des personnellement. Ne le donnez à personne d'autre, car il pourrait machines tant et aussi longtemps que vous ne savez pas comment causer des effets secondaires désagréables et même graves. TRINTELLIX agit sur vous. Surdose :
Symptômes de retrait Communiquez avec votre médecin avant de diminuer la dose ou En cas de surdose, communiquez immédiatement avec un de mettre fin à votre traitement par TRINTELLIX. Les professionnel de la santé, le service des urgences d'un hôpital symptômes suivants ont été les plus fréquents à l'arrêt du ou le centre antipoison de votre région, même en l'absence de traitement : maux de tête, rêves/cauchemars plus fréquents, sautes d'humeur, tensions/raideurs musculaires, crises de colère soudaines, étourdissements/vertiges et nez qui coule. En général, Voici certains signes possibles de surdosage : étourdissements, mal ces symptômes disparaissent sans nécessiter de traitement. Si de cœur (nausées), diarrhée, maux d'estomac, démangeaisons sur vous avez ces symptômes en particulier ou n'importe quel autre tout le corps, somnolence et bouffées de chaleur. Si vous avez symptôme, dites-le à votre médecin. Il ajustera peut-être la dose accidentellement pris une dose trop forte de TRINTELLIX, de TRINTELLIX pour atténuer vos symptômes. communiquez immédiatement avec votre médecin ou le centre antipoison de votre région, même si vous ne vous sentez pas malade. Apportez le contenant de TRINTELLIX chez le médecin Si vous avez des effets secondaires inhabituels pendant votre ou à l'hôpital. traitement par TRINTELLIX, consultez votre médecin.
Dose oubliée :
Prenez la dose suivante au moment habituel. Ne compensez pas en
prenant une double dose.
Monographie de TRINTELLIX Page 44 de 46 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
PROCÉDURES À SUIVRE
Consultez votre
Consultez votre
médecin ou
médecin ou
médicale de
médicale de
pharmacien
pharmacien
sévères
sévères
Faible nombre de
Réaction
plaquettes :
allergique :
éruption cutanée, ecchymoses (bleus) urticaire, enflure, difficulté à respirer inhabituel de la peau ou d'autres régions Glaucome :
élévation de la Faible taux de
pression dans les sodium dans le
yeux, douleur aux sang : symptômes
de fatigue, faiblesse, s'accompagnant de Apparition ou
douleurs, raideur ou aggravation de
troubles
émotionnels ou
Crises convulsives :
perte de conscience s'accompagnant de Idées de mort ou
de suicide
garde et précau- hyperactivité dans le comportement et les Cette liste d'effets secondaires n'est pas complète. Si vous avez
un effet secondaire inattendu pendant que vous prenez

Syndrome
TRINTELLIX, veuillez communiquer avec votre médecin ou
sérotoninergique :
combinaison de
votre pharmacien.
l'ensemble ou d'une COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
suivants : agitation, Gardez le produit hors de la portée et de la vue des enfants. confusion, nervosité, Conservez le produit à température ambiante (15 à 30 oC), à l'abri N'utilisez pas TRINTELLIX passé la date de péremption inscrite sur l'emballage après la mention « EXP ». Le médicament peut musculaires, cœur être utilisé jusqu'au dernier jour du mois inscrit. qui bat rapidement, instabilité de la pression artérielle, Ne jetez jamais un médicament dans les toilettes, le lavabo ou les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment vous débarrasser de vos médicaments. Vous contribuerez ainsi à protéger l'environnement. Saignements
gastro-intestinaux :
vomissement de
sang ou sang dans
les selles
Monographie de TRINTELLIX Page 45 de 46 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES SOUPÇONNÉS
Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à
l'utilisation des produits de santé au Programme Canada Vigilance de
l'une des 3 façons suivantes :
--------------------------------------------------------------------------

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345
En remplissant un formulaire de déclaration de Canada Vigilance et
en le faisant parvenir :

- par télécopieur, au numéro sans frais
1-866-678-6789, ou
- par la poste, au : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario)
Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de Canada
Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la déclaration d'effets
indésirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada, à


NOTE : Si vous avez besoin d'information sur le traitement d'un effet
secondaire, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé. Le
programme Canada Vigilance ne donne aucun conseil médical.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut trouver ce document et la monographie complète du
produit, rédigés pour les professionnels de la santé, à :
http://www.Lundbeck.ca
ou en communiquant avec le promoteur, Lundbeck Canada Inc., au
1-800-586-2325.
Lundbeck Canada Inc. a rédigé ce dépliant.
Dernière révision : 22 octobre 2014.
Monographie de TRINTELLIX Page 46 de 46

Source: http://www.trintellixmonographie.ca/

P1512013 levetiracetam os mg

Levetiracetam Oral Solution USP (lee'' va tye ra' se tam) Read this Medication Guide before you start taking levetiracetam oral solution and each time you get a refill. There may be new information. This information does not take the place of talking to your healthcare provider about your medical condition or treatment. What is the most important information I should know about

impactfactor.org

Available online on www.ijddt.com International Journal of Drug Delivery Technology 2014; 4(4); 58-66 Microsponges: An Overview *Hamid Hussain, Divya Juyal, Archana Dhyani Himalayan Institute of Pharmacy and Research Rajawali Dehradun, India Available Online: 29th September 2014 ABSTRACTMicrosponge and Nanosponge delivery System was originally developed for topical delivery of drugs can also be used forcontrolled oral delivery of drugs using water soluble and bioerodible polymers. Microsponge delivery system (MDS) canentrap wide range of drugs and then release them onto the skin over a time by difussion mechanism to the skin. It is aunique technology for the controlled release of topical agents and consists of nano or micro porous beads loaded with activeagent and also use for oral delivery of drugs using bioerodible polymers.