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Efecto a nivel celular y molecular de agentes antitumoralesCellular and molecular effect of antitumor agents Silvia Ramírez-Sánchez*, Gildardo Rivera* La biología celular y molecular es un área de investigación de gran impacto y rápido creci-
miento, la cual se ha convertido en un punto esencial para el desarrollo de nuevos agentes
quimioterapéuticos con niveles bajos de toxicidad, particularmente para el cáncer. Aunque la
era de la quimioterapia comenzó en los años 40, actualmente es necesario desarrollar nuevas
terapias antitumorales que permitan tener un tratamiento apropiado para cada paciente y
tipo de tumor, siendo necesaria la identificación de componentes celulares y moleculares
involucrados en los procesos de carcinogénesis, para el desarrollo de agentes quimioterapéu-
ticos que intervengan en la restauración o destrucción selectiva de las células cancerígenas.
Actualmente, se ha demostrado que ciertos medicamentos, como los antibióticos (tetracic-
linas, sulfonamidas y b-lactamas) y otros compuestos químicos (quinoxalinas) que son uti-
lizados con otro fin terapéutico, han presentado efectos anticancerígenos, con una actividad antiproliferativa e inhibitoria, por lo cual pueden ser una nueva opción para el tratamiento farmacológico del cáncer. ABSTRACT
Cellular and molecular biology is a research field with high impact and fast growth; it
becomes essential for the development of new chemotherapeutic agents with low toxicity,
particularly against cancer. Although chemotherapy era began in the 40's, it has been
necessary to development new antitumoral therapies that produce appropriate treatment
for each patient and kind of tumor. Therefore, identifying cellular and molecular components
involved in the process of carcinogenesis for development of chemotherapeutic agents involved
in restoration or selective destruction of cancer cells is necessary. Currently, it has been shown
that certain drugs such as antibiotics (tetracycline, sulfonamide and b-lactams) and others
chemicals compounds (quinoxalines) that are used for another purpose showed anticancer effects with antiproliferative and inhibitory activity. Therefore these could be a new option for pharmacological treatment of cancer.
Recibido: 18 de diciembre de 2013 Aceptado: 29 de mayo de 2014 La célula es la unidad estructural y funcional de todo ser vivo, de la cual existen diferentes tipos; el cuerpo humano, por ejemplo, está compuesto por Cáncer; quimioterapia; antitumorales; más de 200 tipos de células incomparables, cada una especializada para tetraciclinas; sulfonamidas; β-lactamas; desarrollar funciones específicas. Las similitudes fundamentales de los di- ferentes tipos celulares proporcionan un marco común para estudiar los Keywords:
disímiles aspectos de la biología celular y molecular con distintas aplicacio- Cancer; chemotherapy; antitumor; tetracy- nes. El proceso más importante dentro de las células es su metabolismo, el cline; sulfonamide; β-lactam; quinoxalines.
cual se define como el conjunto de reacciones bioquímicas y procesos físico- Cómo citar:
químicos que ocurren dentro de ésta; estos procesos complejos están interre- Ramírez-Sánchez, S. & Rivera, G. (2014). Efecto lacionados con la base de la vida a escala molecular, y permiten las diversas a nivel celular y molecular de agentes antitu- actividades celulares. El metabolismo se divide en dos procesos: catabolismo morales. Acta Universitaria, 24(4), 15-20. doi: y anabolismo. Las reacciones catabólicas liberan energía, mientras que las anabólicas utilizan esta energía, por lo tanto, el catabolismo y el anabolismo * Centro de Biotecnología Genómica, Instituto Politécnico Nacional. Boulevard del Maestro s/n, esq. Elías Piña, Col. Narciso Mendoza, Reynosa, Tamaulipas, México. C.P. 88710. Tel.: (899) 9243627. Correo electrónico: Dra.chivis-78@outlook.com Vol. 24 No. 4 Julio-Agosto 2014 son procesos acoplados que conforman el metabolis- sis; esta serie de eventos incluye la condensación de mo, puesto que cada uno depende del otro. Además, la cromatina, fragmentación del ADN frecuentemente una variedad de sistemas y procesos están implicados utilizado como sello para definir apoptosis (Del Toro- en el mantenimiento de la integridad celular. Sin em- Gonzalo, 2006; Proskuryakoy, Konoplyannikov & Ga- bargo, las células no viven indefinidamente, y su vida bai, 2003) y la exposición de la fosfatidilserina (PS) en la media depende del tipo celular. Un daño irreversible membrana externa. Se puede indicar que estos cambios puede hacer que se alcance un punto sin retorno, que previenen el daño a las células vecinas. La apoptosis impida a la célula realizar sus funciones vitales, condu- también se acompaña de varios cambios morfológi- ciéndola a la muerte (Lizarbe-Iracheta, 2007).
cos, como el balonamiento de la célula, reducción del volumen celular, condensación de la cromatina, frag- Muerte celular (necrosis y apoptosis) mentación del núcleo y protrusiones de membrana plasmática denominados burbujeo (Dwyer, Camacho, La muerte celular es un proceso dirigido por genes im- Kohanski, Callura & Collins, 2012).
plicados en el desarrollo y la homeostasis de los orga- Adicionalmente, en el proceso de apoptosis, las fa- nismos multicelulares, y ha constituido un paradigma, milias de proteínas que tienen un papel importante son ya que investigaciones realizadas en los últimos años las caspasas, las cuales son las encargadas de ejecutar han revelado que la apoptosis no es la única vía de el proceso de muerte celular y activar a otras enzimas muerte celular programada implicada en la regulación que degradan múltiples proteínas con el consiguiente de la homeostasis celular, la cual remueve las células desmantelamiento de la arquitectura celular. Se cono- indeseadas de los seres vivos. Desde hace más de tres cen aproximadamente 11 miembros de esta familia de décadas diversas investigaciones se han enfocado en proteínas que, a su vez, se dividen en dos subfamilias: estudiar los mecanismos de apoptosis y otros meca- la subfamilia de la caspasa 1, implicada en el control nismos de muerte celular, y sus posibles aplicaciones de la inflamación, y la subfamilia de la caspasa 3, es- en enfermedades humanas, particularmente el cáncer pecializada en desencadenar y ejecutar la muerte por y enfermedades neurodegenerativas (Zhivotovsky & apoptosis. Además, de manera intrínseca, las proteínas Orrenius, 2010). Durante mucho tiempo, la necrosis de la familia Bcl-2 regulan el proceso de apoptosis (los ha sido considerada como una alternativa a la muerte miembros de esta familia tienen actividad que median celular programada a la apoptosis. La necrosis tiene la muerte celular y están implicados en procesos de características morfológicas distintas y se acompaña tumorigénesis y respuesta celular a la terapia antitu- de una rápida permeabilización de la membrana plas- moral) (Lizarbe-Iracheta, 2007).
mática. Sin embargo, datos recientes indican que la necrosis es causada por condiciones extremas y pue- de ser una respuesta fisiológica normal de eventos re- Efecto de agentes antitumorales gulados (programados). El tipo de muerte celular por El cáncer es una enfermedad provocada por un grupo necrosis se produce cuando el daño del tejido es letal de células que se multiplican sin control. Este proceso o se produce una muerte accidental, considerándose es causado por anormalidades en el material genético una muerte "patológica" de las células o tejidos del de la célula. La malignidad del cáncer es variable según organismo. Se origina por una lesión aguda, irrever- la agresividad de la multiplicación celular descontrolada. sible, derivada de una situación no fisiológica o una Se sabe que la quimioterapia es el mejor tratamiento condición patológica que no puede ser reparada por anticancerígeno, sin embargo, la mayoría de los dife- mecanismos de adaptación y resistencia; las células se rentes tipos de cáncer crean resistencia a la quimiote- hinchan, se deterioran sus estructuras y se paralizan rapia durante el tratamiento. El progreso de la biología funciones críticas para la vida. La apoptosis se lleva a celular y molecular está abriendo nuevos horizontes en cabo en respuesta a una variedad de estímulos y ten- la práctica médica, incluyendo el desarrollo de nuevos siones intra y extracelulares que normalmente implica fármacos especialmente diseñados para interferir con el despliegue de una familia de cisteín-proteasas re- el crecimiento de células cancerosas (Baytas, Inceler guladoras dependientes de especificidad conservada. & Yilmaz, 2013), por lo cual es de suma importancia La apoptosis se caracteriza por una serie de eventos conocer el efecto a nivel celular y molecular que ocasio- bioquímicos y morfológicos definidos que predisponen, nan los agentes antitumorales en desarrollo.
preceden y acompañan a la muerte celular. Los efec- tos acumulativos de estos cambios fisiológicos están En la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas diseñados para detener el ciclo celular, reparar el áci- para el tratamiento del cáncer se han estudiado diver- do desoxirribonucleico (ADN) y detener la homeosta- sos compuestos de distinta naturaleza química como Vol. 24 No. 4 Julio-Agosto 2014 Efecto a nivel celular y molecular de agentes antitumorales Silvia Ramírez-Sánchez, Gildardo Rivera
una opción viable, dentro de los cuales se han encontra- Sulfonamidas do efectos anticancerígenos muy prometedores en algu- nos antibióticos, como las tetraciclinas, sulfonamidas y Actualmente, de manera interesante se ha informado las b-lactamas (Wang et al., 2012), aunque también se que las sulfonamidas, además de tener una actividad
han descrito algunos otros compuestos con propiedades antibacterial, poseen actividad antitumoral sustancial, anticancerígenas, tales como las quinoxalinas (Rajule, ya que actúan como inhibidores de la anhidrasa carbó- Bryant, López, Luo & Natarajan, 2012). Por ello, a conti- nica (AC), una enzima que tiene un papel importante nuación daremos una breve, pero relevante, información en el proceso de regulación del pH celular, de la cual del efecto a nivel celular y molecular que ocasionan al- se presentan 16 isoformas, siendo algunas de ellas gunos de estos potenciales agentes antitumorales.
sobre-expresadas en ciertos tipo de tumores. Un estudio indica que la combinación de inhibidores de AC con selenio parece tener un efecto protector en las diversas Las tetraciclinas son conocidas como antibióticos de am- etapas de cáncer. La combinación de sulfonamidas plio espectro, sin embargo, se le han atribuido acciones con el selenio es un nuevo enfoque en la terapia anti- biológicas terapéuticas en otras enfermedades, ya que cancerígena, debido a que el selenio es un componen- juegan un papel importante en la invasión celular, por lo te esencial para la dieta de los animales, incluidos los que se relacionan con la agresividad tumoral y el poten- seres humanos, el cual presenta una potencial efica- cial metastásico de algunas neoplasias; un ejemplo de cia como compuesto quimiopreventivo contra el cán- ello es el antibiótico denominado minociclina (figura 1), cer. Las proteínas intracelulares de selenio son en sí conocido por ser un agente anti-apoptótico potente, su mismas un componente importante del constituyente mecanismo de acción, se sugiere, está relacionado con esencial del complejo selenio-cisteína. Los mecanis- efectos específicos ejercidos sobre las vías de señalización mos de acción de la combinación de los inhibidores de de apoptosis. De manera general, las tetraciclinas mues- AC con selenio contra el cáncer no se han entendido tran en su estructura química regiones electro-densas completamente, sin embargo, varios de los siguientes que las lleva a estar implicadas en procesos oxidativos responsables en muchos casos de daño celular. Una de mecanismos de acción han sido propuestos contra el las capacidades más estudiadas de las tetraciclinas es cáncer: protección antioxidante, respuesta inmunita- su potente capacidad para inhibir las metaloproteasas ria mejorada, modulación de la proliferación celular de matriz (MMPs), que son una familia de endopep- (ciclo celular y apoptosis), inhibición de la invasión tidasas dependientes de zinc y calcio encargadas del de células tumorales e inhibición de la angiogénesis remodelado y degradación de la matriz extracelular y (Gupta et al., 2013).
la membrana basal, permitiendo en el caso de cáncer que las células invadan tejido conectivo y vasos sanguí- Interesantemente, se ha estudiado una serie de neos, facilitando la liberación de factores que favorecen compuestos derivados de arilsulfonil mono-índoles, el crecimiento tumoral. Por lo tanto, las tetraciclinas, bis-índoles y tris-índoles que se han sintetizado y eva- además de inhibir estas metaloproteasas, también im- luado para determinar su citotoxicidad sobre líneas piden su producción, ya que interfieren en la activación cancerosas humanas: carcinoma colangiocelular (HuC- proteolítica de pro-MMP, mediante la quelación de zinc CA-1), carcinoma hepatocelular (HEpG2), carcinoma de en la zona de unión con la enzima, bloqueando la activi- pulmón (A-549) y leucemia linfoblástica (MOLT-3). Los dad de MMPs. Particularmente, se ha demostrado que la resultados muestran una actividad anti-proliferativa doxiciclina (figura 1) es más efectiva que la minociclina significativa de los compuestos con estructura de bis- y en la inhibición de MMPs (García-Álvarez & Oteo, 2010; tris- con un núcleo de indol dotados de un grupo fenó- Griffin, Fricovsky, Ceballos & Villarreal, 2010).
lico o con un grupo funcional que puede formar enlaces de hidrógeno junto con el sustituyente hidrófobo en el resto de la benceno sulfonamida (Pingaew, Prachaya- sittikul, Ruchirawat & Prachayasittikul, 2013), lo que valida el potencial uso de derivados de sulfonamidas en el desarrollo de fármacos anticancerígenos.
En estudios preclínicos destaca en el grupo de las sulfonamidas el compuesto sintético de arilsulfonami- da denominado KCN1 (figura 2), al cual le evaluaron la actividad sobre la proliferación celular y la disrupción Figura 1. Estructura de dos fármacos derivados de tetraciclinas con actividad
anticancerígena. del ciclo celular de células de cáncer pancreáticas. Los Fuente: Minociclina (2014); Doxiciclina (2014).
resultados muestran que el compuesto KCN1 de una Efecto a nivel celular y molecular de agentes antitumorales Silvia Ramírez-Sánchez, Gildardo Rivera
Vol. 24 No. 4 Julio-Agosto 2014 manera dependiente de la dosis inhibe el crecimiento celular e induce la detención del ciclo celular, mismo que se logra a través de la modulación de las quina- sas dependientes de ciclina, que son una familia de proteínas que regulan el correcto desarrollo del ciclo celular en eucariotas. Por lo anterior se ha demostra- do que el compuesto KCN1 puede ejercer una poten- te citotoxicidad y efectos de inhibición de proliferación celular hacia células cancerígenas, dando lugar a una baja regulación de importantes proteínas oncogénicas Figura 3. Compuesto derivado de b-lactama con actividad anticancerígena.
Fuente: Smith et al. 2002 (Wang et al., 2012). Recientemente, con el objetivo de desarrollar nuevos Una quinoxalina es un compuesto heterocíclico, forma- agentes quimioterapéuticos, se han evaluado varios do por un anillo de benceno y uno de pirazina, por lo compuestos derivados de b-lactamas. Muchos de los que también son llamadas benzopirazinas; se emplean
medicamentos contra el cáncer en uso actual son tó- en el área farmacéutica para la elaboración de dife- xicos, sin embargo, los antibióticos lactámicos se han rentes medicamentos. Varios análogos de quinoxalina utilizado durante muchos años para tratar las infec- están en desarrollo preclínico y clínico contra una va- ciones bacterianas con baja o nula toxicidad. Debido riedad de enfermedades, interesantemente resaltan las a la facilidad de la síntesis y manipulación estructural propiedades anticancerígenas (Rajule, et al., 2012).
se cree que los compuestos lactámicos pueden tener potencial de ser convertidos en agentes contra el cán- Dentro de los compuestos estudiados están los deri- cer. Recientes estudios indican que una familia de anti- vados de quinoxalina 2,3,6-trisubstituidas, a los cuales bióticos lactámicos presenta propiedades que inducen se les evaluó su acción anticancerígena en líneas celu- apoptosis contra algunos tipos de cáncer; un ejemplo lares de cáncer de pulmón. Los resultados mostraron es el compuesto denominado b-lactama 1 (figura 3), que estos compuestos impiden la proliferación de cé-
capaz de inducir activación de la caspasa 3 y, por lo tanto, apoptosis; inhibe la replicación de ADN asociado lulas a través de la inhibición de la vía de señalización con la inducción de daño del ADN. Los mecanismos de de Wnt-b-catenina, la cual es de gran importancia en
acción aún no están completamente entendidos, pero la proliferación, migración y división celular (Lee, Park, se sabe que tienen relación con el grupo N-metiltiol y Dong & Gong, 2010; Lee, Gong, Park & Dong, 2013). el número de átomos de carbono, el número de áto- Otros compuestos derivados de quinoxalina estudia- mos de carbono en el grupo N-metiltiol es inversamen- dos ampliamente son los derivados de piperazinilqui- te proporcional a la capacidad inductora de apoptosis, noxalinas. De entre ellos, el compuesto 2 (IC = 24 nM) y la sustitución de N-metiltiol por N-benciltiol mostró (figura 4) presenta una acción inhibitoria de la fosfa- que disminuye la actividad de inducción de apoptosis tidilinositol-3-kinasa (P13K) como tratamiento para el (Smith et al., 2002).
cáncer; esta vía de señalización es crucial en aspectos celulares relacionados con el crecimiento y la supervi-vencia de la célula, e induce apoptosis celular (Wu et al., 2012). Adicionalmente en otro estudio, se evaluaron chalconas derivadas de quinoxalina, que actúan a ni-vel de la vía P13K; estos compuestos (3, 4, 5 y 6) (figu-ra 4) mostraron eficacia anticancerígena en las líneas celulares de glioma U-138 y C6 en un modelo in vitro, sin embargo, se recomendó llevar a cabo estudios in vivo para confirmar esta eficacia, por lo que estos deri-vados pueden representan una alternativa útil para el Figura 2. Compuesto derivado de sulfonamida con actividad anticancerígena.
Fuente: Wang et al. 2012 tratamiento del cáncer (Mielcke et al., 2012).
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Por otra parte, derivados de 3-aril-quinoxalinas-2-car- pués de la transformación metabólica por enzimas. bonitrilo fueron evaluados en las líneas celulares SMMC- Se ha examinado la respuesta celular y genómica de 7721, K562, KB, A549 y PC-3, mostrando actividad ci- cierto tipo de células después de la exposición a estas totóxica e hipoxia, induciendo apoptosis en una vía HAAS, lo cual reveló el aumento de roturas de la ca- dependiente de caspasas (Hu, Xia, Shangguan, Liu, dena de ADN y detención del ciclo celular. La elevada Hu & Sheng, 2012). Otro compuesto derivado de la expresión de Bcl-2 y la baja regulación de Bax indica familia de imidazoquinoxalinas de importancia es el que las HAAS podrían suprimir la supervivencia celu- denominado EAPB0203 (figura 4), el cual inhibe el cre- lar y mutar a las células, por lo que se considera de cimiento en los linfomas de células T sin la respuesta manera contraria a lo que se informó que ciertos de- pro-inflamatoria asociada a otros miembros de esta fa- rivados de quinoxalinas podrían tener una actividad milia, mostrando inhibición de la proliferación celular, cancerígena (Pezdirc, Zegura & Filipic, 2013).
detención del ciclo celular en fase G2/M e inducción de apoptosis dependiente de caspasa y liberación de citocromo c (Moarbess et al., 2008).
De modo adicional, el compuesto R(+)XK469 (figura El estudio de los mecanismos a nivel celular y molecu- 4) es un ejemplo de un análogo de quinoxalina en fase lar que afectan el proceso de muerte celular en diversas clínica para el tratamiento de pacientes con tumores enfermedades es de suma importancia, ya que permite sólidos refractarios avanzados (Kakodkar et al., 2011). un mejor conocimiento de las posibles vías que pue- Esto ha dado lugar a la síntesis de bibliotecas enfoca- den ser una alternativa para el desarrollo de nuevas das a análogos de quinoxalina para explorar aún más opciones terapéuticas. De manera interesante se ha la relación estructura-actividad (Rajule et al., 2012). establecido que diversos compuestos con actividad an- Sin embargo, a pesar de la actividad de las quinoxa- ticancerígena, como las tetraciclinas, sulfonamidas, linas, también se ha reportado que este tipo de com- b-lactamas y quinoxalinas, tienen un mecanismo de
puesto derivados de aminas aromáticas heterocíclicas acción a través de la inhibición o interrupción de las (HAAS) se encuentran en alimentos (carnes y pesca- vías de señalización de la muerte celular, lo cual puede dos) que han sido sometidos a altas temperaturas de llevar al desarrollo de compuestos más selectivos para cocción, los cuales ejercen actividad genotóxica des- el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.
Figura 4. Compuestos derivados de quinoxalina con actividad anticancerígena.
Fuente: Wu et al. 2012; Mielcke et al. 2012; Hu et al. 2012; Moarbess et al. 2008; Kakodakar et al. 2011.
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Source: http://www.actauniversitaria.ugto.mx/index.php/acta/article/viewFile/567/pdf_12

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