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Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte
Management von Notfällen
und Blutungen
Autoren: Univ.-Prof. Dr. Marianne Brodmann, Priv.-Doz. Dr. Benjamin Dieplinger, Univ.-Prof. Dr. Hans Domanovits,
Univ.-Prof. Dr. Sabine Eichinger-Hasenauer, Univ.-Prof. Dr. Dietmar Fries, Prim. Univ.-Prof. Dr. Reinhold Függer,
OA Dr. Manfred Gütl, Univ.-Doz. Dr. Hans-Peter Haring, Univ.-Prof. Dr. Michael Hiesmayr, Univ.-Prof. Dr. Paul A.
Kyrle, Prim. Univ.-Prof. Dr. Wilfried Lang, Univ.-Doz. Dr. Stefan Marlovits, Univ.-Prof. Dr. Erich Minar, OA Dr. Peter
Perger, Univ.-Prof. Dr. Peter Quehenberger, Univ.-Prof. Dr. Martin Schillinger, Priv.-Doz. Dr. Barbara Steinlechner,
OA Dr. Wolfgang Sturm.

Univ.-Prof. Priv.-Doz. Univ.-Prof. Univ.-Prof. Univ.-Prof. Dr. Marianne Brodmann
Dr. Benjamin Dieplinger
Dr. Hans Domanovits
Dr. Sabine Eichinger-
Dr. Dietmar Fries
Klin. Abt. für Angiologie, B&S Zentrallabor, Univ.-Klinik für Notfall- Univ.-Klink für Innere KH der Barmherzigen Brüder medizin, MedUni Wien Klin. Abt. für Hämatologie Intensivst., Univ.-Klinik für Medizin, MedUni Graz & Schwestern, Linz und Hämostaseologie, Allgem. u. Chirurg. Intensiv- Univ.-Klinik für Innere medizin, MedUni Innsbruck Medizin I, MedUni Wien Aufgrund der nun bereits relativ breiten Indikation für den 2. Klinische Daten
Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (Xarelto®) stel t sich zu- nehmend die Frage nach dem optimalen Management von Rivaroxaban kommt hauptsächlich in Indikationen der Lang- Notfäl en und insbesondere von Blutungen, wenn diese bei zeitantikoagulation zur Anwendung (Details zur Zulassung Patienten während der Behandlung mit Rivaroxaban auftre- von Rivaroxaban siehe Tabelle 2). ten. Experten verschiedener Fachdisziplinen stel en sich im folgenden Text dieser Frage und geben Antworten anhand In einer Phase I I Studie (ROCKET-AF) war Rivaroxaban bei von praxisrelevanten Fal beispielen.
Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zumindest Im Rahmen eines Treffens wurden die im Manuskript be- gleich wirksam in der Prävention von Schlaganfäl en und sys- schriebenen Fäl e von den angeführten Autoren vorgestellt, temischen Embolien wie ein Vitamin-K-Antagonist (VKA) [8]. die daraus resultierenden Empfehlungen von der gesamten Wenn die Analyse auf den Zeitraum beschränkt wurde, in Runde diskutiert und im Konsens erarbeitet.
dem die Patienten die Medikation tatsächlich einnahmen, war Rivaroxaban signifikant wirksamer als der VKA [20]. Ein Trend zur besseren Wirksamkeit zeigte sich auch im Vergleich 1. Rivaroxaban – Pharmakologie
zu Patienten, die sehr gut mit ihrem VKA eingestel t waren. Intrakraniel e und tödliche Blutungen traten unter Rivaroxaban Rivaroxaban ist ein direkter Inhibitor des Gerinnungs-faktors Xa und wird oral verabreicht. Die maximale Plasmakonzentration wird sehr rasch – nach 2–4 Tab. 1: Pharmakologische Eigenschaften und
Stunden – erreicht; wiederholte Gaben führen zu Interaktionen von Rivaroxaban
keiner Kumulation [1, 2]. Die Einnahme mit einer Mahlzeit erhöht die Bioverfügbarkeit um 39%, wes- Direkte Hemmung von Faktor Xa halb die Substanz in den Dosierungen 15mg und 20mg mit dem Essen eingenommen werden sol (die 10mg-Dosierung kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden). Eine abendliche Gabe kann in Erwägung gezogen werden. Zwei Renale Ausscheidung 33%
Drittel der Substanz werden metabolisiert, wobei es Mediane HWZ
7–11h (ältere Patienten 11–13h) keine pharmakologisch aktiven Metaboliten gibt; ein Drittel wird unverändert im Harn ausgeschie- Über CYP3A4, CYP2J2 sowie den. Der metabolisierte Anteil wird zur Hälfte renal, CYP-unabhängige Mechanismen; zur Hälfte hepatobiliär eliminiert [3].
Substrat von P- Glykoprotein Tabelle 1 gibt einen Überblick über die pharmako- Inhibitoren von CYP3A4 und dynamischen und pharmakokinetischen Eigen- gleichzeitig P-Glykoprotein, z.B. schaften sowie über mögliche Interaktionen mit anderen Medikamenten. Alter und Geschlecht haben keinen Einfluss auf die Induktoren von CYP3A4 und P- Pharmakokinetik und -dynamik von Rivaroxaban Glykoprotein, wie z.B. Rifampicin, [5, 6]. Extremes Körpergewicht von <50kg und Phenytoin, Carbamazepin, >120kg vermindert zwar etwas die Wirksam- keit, eine Dosisanpassung ist aber auch bei diesen Quellen: [3, 4] Patienten nicht erforderlich [7].
2 Supplementum ■ August 2013 Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte
Rivaroxaban – Management von Notfällen und Blutungen signifikant seltener auf. Eine Subgruppenanalyse, in der nach Tab. 2: Zulassung von Rivaroxaban
Altersgruppen (<75 Jahre vs. ≥75 Jahre) stratifiziert wurde, zeigte hinsichtlich Schlaganfall und schwerer Blutungen kei-nen Unterschied zwischen den Gruppen [9]. Zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Symptomatische Herzklappendefekte und besonders künst- Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern liche Herzklappen stel en eine absolute Kontraindikation für und einem oder mehreren Risikofaktoren die Verwendung von Rivaroxaban bei Vorhofflimmern dar.
Zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen Rivaroxaban ist in Österreich zur Antikoagulanzientherapie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zugelassen. Zur Behandlung von Pulmonalembolien bei Rivaroxaban ist auch für die Akutbehandlung von tiefen Zur Prävention wiederkehrender tiefer Venenthrombosen und/oder Pulmonalembolien (PE) zuge- Venenthrombosen und Pulmonalembolien bei lassen (Tab. 2). In der EINSTEIN-DVT-Studie war Rivaroxaban bei akuter symptomatischer proximaler tiefer Beinvenen- Zur Prävention von venösen Thromboembolien thrombose (TVT) zumindest gleich wirksam in der Verhütung bei erwachsenen Patienten nach elektiver Hüft- von Rezidiven oder damit assozi erten Todesfäl en wie die gelenksersatzoperation Standardbehandlung mit niedermolekularem Heparin (NMH), Zur Prävention von venösen Thromboembolien gefolgt von einem VKA [10]. Die Blutungsraten waren zwi- bei erwachsenen Patienten nach elektiver Knie- schen Rivaroxaban und NMH/VKA vergleichbar. Die Resultate gelenksersatzoperation waren sowohl hinsichtlich Wirksamkeit als auch hinsichtlich Quelle: [3] Sicherheit konsistent und unabhängig von Alter, Gewicht, Geschlecht und Kreatinin-Clearance (in einem Bereich bis 30ml/Min). Eine gepoolte Analyse dieser beiden Studien zeigt deutlich In der EINSTEIN-PE-Studie war Rivaroxaban bei akuter symp- günstigere Ergebnisse unter Rivaroxaban sowohl hinsichtlich tomatischer PE mit oder ohne TVT ebenfal s gleich wirksam Wirksamkeit als auch hinsichtlich Sicherheit vor al em auch für wie NMH/VKA. Schwere Blutungen traten unter Rivaroxaban die Patientengruppe über 75 Jahren [11].
signifikant seltener auf. Auch hier waren Wirksamkeit und In der verlängerten Thromboseprophylaxe war Rivaroxaban Sicherheit konsistent in allen Subgruppen. im Vergleich zu Plazebo hochsignifikant wirksamer in der Tab. 3: Dosierung von Rivaroxaban je nach Indikation und Nierenfunktion
Empfohlene Dosis Dosisanpassung
Keine Dosisreduktion nach Hüft- oder Kniegelenks-
ersatzoperation
Prävention von Insult und
1x 15mg bei Kreatinin-Clearance (KrCl) systemischer Embolie bei nicht
valvulärem Vorhofflimmern
Akutbehandlung und Langzeit-
In den ersten drei Bei KrCl 15–49ml/Min: Reduktion auf 15mg in der prävention von TVT und PE
Weiterbehandlung nach den ersten 3 Wochen bzw. bei Sekundärprophylaxe von TVT/PE sollte nur dann erwogen werden, wenn das Blutungsrisiko des Patienten das Risiko für eine venöse Thromboembolie übersteigt.
* ) Bei einer Kreatinin-Clearance <15ml/Min ist Rivaroxaban kontraindiziert. Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban sind bei einer KrCl zwischen 29 und 15ml/Min erhöht. Rivaroxaban ist bei diesen Patienten daher nur mit Vorsicht anzuwenden. Quelle: [3] Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte
Supplementum ■ August 2013 3

Prim. Univ.-Prof. Univ.-Doz. Univ.-Prof. Univ.-Prof. Dr. Reinhold Függer
Dr. Manfred Gütl
Dr. Hans-Peter Haring
Dr. Michael Hiesmayr
Dr. Paul A. Kyrle
Abt. für Chirurgie, KH der Intensivstation Herz/ Klin. Abt. für Herz-Thorax- Klin. Abt. für Hämatologie Transplant, Univ.-Klinik für klinik Wagner-Jauregg Linz Gefäßchirug. Anästh. u. und Hämostaseologie, Anästhesiologie & Intensiv- Intensivmed., Univ.-Klinik Univ.-Klinik für Innere medizin, MedUni Graz für Anästhesie und Allg. Medizin I, MedUni Wien Intensivmed., MedUni Wien Verhütung von Rezidiven (EINSTEIN-Verlängerungsstudie). Im Fal von Blutungen gilt es in erster Linie, den Empfehlungen Die Rate an klinisch relevanten, jedoch definitionsgemäß der Fachinformation, die in Tabel e 4 dargestel t sind, zu folgen.
nicht schweren Blutungen betrug unter Rivaroxaban 5,4% Bezüglich der hier angesprochenen prohämostatischen und unter Plazebo 1,2%, bei schweren Blutungen fand sich Präparate und Maßnahmen sol en ergänzend einige grund- kein Unterschied.
legende Informationen gegeben werden.
Die Daten zur eingeschränkten Resorption hoher Rivaroxaban- Dosen wurden bei gesunden Probanden nach einmaliger 3. Dosierung von Rivaroxaban
Gabe von 50mg erhoben. Außerdem gab es in dieser Studie eine Patientin, die nach einmaliger Einnahme von Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Dosierung von 50mg Rivaroxaban eine Plasmakonzentration von 961,4μg/l Rivaroxaban entsprechend der Indikation. Rivaroxaban wird als aktive Substanz zu einem Drittel über die Nieren ausge- Prothrombinkomplexkonzentrate (PKK) gibt es als nicht ak- schieden und wird daher bei schwer eingeschränkter tivierte oder aktivierte Präparate. Bei den nicht aktivierten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <15ml/Min) nicht emp- PKK sind 4-Faktoren-Konzentrate (enthalten die Faktoren I , fohlen. Bei einer Kreatininclearance zwischen 15 und 29ml/ VII, IX und X, z.B. Beriplex®, Prothromplex total®, Octaplex®, Min soll Rivaroxaban nur mit Vorsicht eingesetzt werden, bei Cofact®) von 3-Faktoren-Konzentraten (enthalten wenig Patienten mit Vorhofflimmern dosisreduziert (15mg) schon oder keinen Faktor VI , z.B. Prothromplex partiel ®) zu unter- ab einer Kreatinin-Clearance unter 50ml/Min. Die entspre- scheiden. 3-Faktoren-Konzentrate werden in manchen chende Anpassung der Dosierung je nach Grad der Nieren- Ländern zur Behandlung von Patienten mit Hämophilie B funktionseinschränkung findet sich ebenfal s in Tabel e 3.
eingesetzt, werden aber in Österreich nicht verwendet. FEIBA® ist ein aktiviertes PKK und enthält die Faktoren I , IX, Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist auf Situationen, X und Protein C in überwiegend nicht aktivierter und Faktor die möglicherweise mit einer Einschränkung der Nierenfunktion VII in überwiegend aktivierter Form.
einhergehen (z.B. Infektion, Diarrhoe, Dehydratation), zu achten Für keine der genannten Maßnahmen zur Aufhebung der und eine Kontrolle der Nierenfunktion und Berechnung der Wirksamkeit von Rivaroxaban liegen Studien mit einem kli- Kreatinin-Clearance mithilfe der Cockroft-Gault-Formel (Abb. 1) nischen Endpunkt (Blutungsverhalten) beim Menschen unter Berücksichtigung des Alters, des Geschlechts und des vor. Für Aktivkohle oder Frischplasma gibt es überhaupt Körpergewichts des Patienten vorzunehmen. keine Studiendaten. Aufgrund der raschen Resorption ist 4. Blutungsmanagement – grundsätzliche
Abb. 1: Cockroft-Gault-Formel zur
Berechnung der GFR
In internationalen Leitlinien wie jenen der European Society (140 – Alter) • Gewicht • FG
of Cardiology (ESC) oder des American Col ege of Chest Physicians (ACCP) existieren lediglich sehr al gemein gehalte- ne Empfehlungen zum Umgang mit Blutungen unter den di- F Frauen = 0,85; Männer = 1 rekten oralen Antikoagulanzien; Empfehlungen für die Thera- GFR = Glomeruläre Filtrationsrate (ml/Min) pie von Blutungen spezifisch für Rivaroxaban fehlen. Ins- Kreatinin = Plasmakreatinin (mg/dl) besondere gibt es keine Empfehlungen für den Umgang mit F = Geschlechtsspezifischer Korrekturfaktor Blutungen oder Notfällen unter Rivaroxaban in speziellen kli- Quelle: [12] 4 Supplementum ■ August 2013 Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte
die Gabe von Aktivkohle nur bis maximal vier Stunden 5. Management von Notfällen unter
nach Einnahme des Medikamentes sinnvol . Bei gesunden Rivaroxaban anhand von Fallszenarien
Probanden hat die Gabe eines 4-Faktoren-PKK (Cofact®) zu einer Normalisierung der Prothrombinzeit geführt [13]. Für 5.1 Anruf: blutender Patient unter Rivaroxaban in der
rekombinanten aktivierten Faktor VI (Novoseven®) gibt es Ambulanz
Daten aus Tierversuchen und In-vitro-Experimenten, die Notfall: 88-jährige Patientin mit Rektalblutung, RR 200/112
einen Effekt auf die Gerinnungsparameter und Blutungs- Rivaroxaban 1x 20mg tgl. wegen Vorhofflimmerns
neigung zeigen. Für FEIBA® stehen nur In-vitro-Daten zur Sonstige Erkrankungen: früher bereits rektale Blutungen
(unter VKA), hypertone Krisen, St. p. Aorten- und Mitralklappen- Besonders zu beachten ist, dass al diese Substanzen nicht zur ersatz (beides Bioklappen), aortokoronarer Bypass, Sigma- Therapie einer Blutung unter Rivaroxaban zugelassen sind divertikulose, Hyperlipidämie, Osteoporose, lumbale Disko- und dass bei Verwendung aktivierter Gerinnungsfaktoren- pathie und Nikotinabusus.
konzentrate immer ein gewisses Thromboembolierisiko Sonstige Medikation: Antihypertensiva, Lipidsenker,
berücksichtigt werden muss.
Kalium, Vitamin D , durchblutungsfördernde Substanzen.
Tab. 4: Empfehlung bei Blutungen unter Rivaroxaban: Auszug aus der Fachinformation
Beim Auftreten einer Blutungskomplikation sollte die nächste Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, soweit erforderlich, abgebrochen werden.
Die Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden.
Angemessene symptomatische Behandlung bei Bedarf: Mechanische Kompression (z.B. Tamponade bei schwerer Epistaxis) Chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blutungskontrolle Flüssigkeitsersatz und Kreislaufunterstützung Blutprodukte (Erythrozytenkonzentrat oder Frischplasma, abhängig von einhergehender Anämie oder Koagulopathie) oder Thrombozytenkonzentrat Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte die Gabe eines spezifischen
Prokoagulans,
Prothrombinkomplexkonzentrat,
aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat oder
rekombinanter Faktor VIIa,
in Betracht gezogen werden.
Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa sollte in Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen
und titriert werden.
Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Produkte vor. Die
Empfehlung beruht auf begrenzten präklinischen Daten.
Überdosierung: Wegen der eingeschränkten Resorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50mg
Rivaroxaban oder mehr ein Wirkungsmaximum ohne einen weiteren Anstieg der mittleren Plasmaexposition
erwartet (Überdosierungen von bis zu 600mg ohne Blutungskomplikationen oder andere Nebenwirkungen
wurden berichtet).
Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von Aktivkohle in
Betracht gezogen werden.
Rivaroxaban mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff absetzen, falls dies möglich ist und der Arzt es aus
klinischer Sicht vertreten kann.
Notfalloperation: Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blutungsrisiko gegen
die Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
Quelle: [4] Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte
Supplementum ■ August 2013 5 Prim. Univ.-Prof. Univ. Doz. Univ.-Prof. Univ.-Prof. Dr. Wilfried Lang
Dr. Stefan Marlovits
Dr. Erich Minar
Dr. Peter Perger
Dr. Peter Quehenberger
Abt. für Neurologie, neuro- Univ.-Klinik für Unfall- Klin. Abt. für Angiologie, Abt. für Anästhesie und Klin. Inst. für Medizinische logische Rehabilitation chirurgie, MedUni Wien Univ.-Klinik für Innere Intensivmedizin, und Chemische Labor- und Akutgeriatrie, KH der Medizin II, MedUni Wien KH Hietzing Wien diagnostik, MedUni Wien Barmherzigen Brüder Wien Aufnahmeuntersuchung: Abdomen weich, keine Resis-
tenzen, Darmgeräusche eher gesteigert. Rektal-digital findet Gabe von Thrombozytenkonzentrat oder Tranexamsäure sich hellrotes Blut, sonst unauffälliger Tastbefund. Management: Volumensubstitution (2.000ml Ringerlösung),
Pantoprazol 3x 40mg, analgetische Therapie mit Metamizol.
5.2 Gastrointestinale Blutung
Die Patientin wird stationär aufgenommen und die antihy- Notfall: Ein 79-jähriger Mann kommt wegen Oberbauch-
pertensive Therapie intensiviert.
schmerzen, Erbrechen und Schwäche in die Notfal aufnahme. Antikoagulation: Rivaroxaban pausiert; Bei akuter Blutung
Vor drei Wochen schwarzer Stuhl, nach einem Sturz bestehen erhält die Patientin vorerst keine Antikoagulation. Sobald multiple Hämatome an den Extremitäten und am Kinn, wei- Blutung sistiert, Beginn mit Lovenox sc. 1x 40 mg zur al gemei- ters frisches Blut mit Koageln im Stuhl.
nen venösen Thromboseprophylaxe während stationären Rivaroxaban 1x 20mg tgl. wegen Vorhofflimmerns
Aufenthalts. Bei stabilem Zustand Entlassung mit 2x 40 mg. Umstel ung auf VKA, da Rivaroxaban bei Herzklappen defekten Sonstige Erkrankungen: pAVK Stadium IV, Diabetes melli-
kontraindiziert ist! tus, Hypertonie, Herzinsuffizienz. (Dieser Fall wurde von Peter Perger vorgestel t.) Sonstige Medikation: Acetylsalicylsäure (ASS) 100mg tgl.
Labor bei Aufnahme: Hb 4,7g/dl, Hkt 15%, MCV 88fl, MCH
28pg, PTZ 46%, aPTT 73'', TZ 16'', Kreatinin 1,5mg/dl (64kg, 79 Jahre ➝ KrCl 37ml/Min). Management: Akutgastroskopie ➝ erosive Gastritis und
Bulbitis, keine aktive Blutung. Erythrozytenkonzentrate, weiters Frischplasma wegen Verlust- koagulopathie, Somatostatin und Pantoprazol im Perfusor. Zwei Tage später wurde eine Koloskopie durchgeführt, in der sich Koagel, kein frisches Blut, aber ulzeroerosive Läsionen fanden. Daraufhin wurde auch mit 5-ASA-Klysmen behandelt.
icherung der Diurese (renale Elimination von Verlauf: Rivaroxaban pausiert; Der Patient erhielt vorerst keine
andere antithrombotische Therapie, dann ab Tag 4 Dalteparin t hender diffuser Blutung (ohne 1x 5.000 IE tgl. Der Patient blutete trotzdem noch relativ lang einer Intervention zugängliche Blutungsquelle): immer wieder und benötigte insgesamt 28 Ery-Konzentrate. Bis r ktur einer ev.
zum Tag 20 wurden folgende Befunde erreicht: Hb 10,1g/dl, Thrombo 247 G/l, NT/aPTT normal, CrCl 61ml/Min. Rivaroxaban-Wirkung mittels PKK (25IE/KG als Antikoagulation: Patient wurde mit 2x 5.000 IE Dalteparin
entlassen, Entscheidung über Wiederbeginn ist später im nie- KG), als ultima ratio Reversierung mit rFVIIa dergelassenen Bereich zu treffen, vorerst auch keine ASS.
(Dieser Fall wurde von Paul A. Kyrle vorgestel t.) Frühzeitige Sicherstel ung eines aktuel en Blutgruppen- Rechtzeitige Bereitstel ung von Blutkonserven und Gerin- Korrektur ev. vorhandener sonstiger Gerinnungsstörungen 6 Supplementum ■ August 2013 Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte
Univ.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Martin Schillinger
Dr. Barbara Steinlechner
Dr. Wolfgang Sturm
Niedergelassener Facharzt Klin. Abt. für Herz-Thorax- Univ.-Klinik für Innere für Kardiologie, Wien Gefäßchirurg. Anästh. u. Medizin I, Departement Intensivmed., Univ.-Klinik Innere Medizin, für Anästhesie und Allg. MedUni Innsbruck Intensivmed., MedUni Wien t n Blutung (Gastro Bei Überdosierung ohne Blutungskomplikation sol te der V rabreichung von Prothrombinkomplex- Patient vorerst nur überwacht werden. Es gibt keine Daten über die Sinnhaftigkeit von spezifischen prohämostatischen Maßnahmen (z.B. Prothrombinkomplexkonzentrate). Die Gabe von Aktivkohle (1g/kg KG p.o.) bei gesicherter Ein- Die Kombination eines Antikoagulans (inklusive Rivaroxaban) nahme von Rivaroxaban innerhalb der letzten zwei Stunden mit einem Thrombozytenfunktionshemmer (z.B. ASS) er- kann erwogen werden.
höht das Blutungsrisiko. Die Indikation für die Gabe von ASS zusätzlich zu Rivaroxaban muss streng geprüft werden 5.4 Zerebraler Insult
und sol te nur in Ausnahmefällen erfolgen. Derzeit ist kein Fal eines zerebralen Insults als Folge einer Am Aufnahmetag wurde ein klinisch relevanter Rivaroxaban- Rivaroxaban-Therapie in zugelassener Dosierung in Österreich Spiegel von 0,12μg/ml gemessen, der bis zum Tag 3 entspre- bekannt. Generel gibt es dazu nur ganz wenige Daten. Die chend abfiel, paral el dazu stieg die Thrombingenerierung an. Öster reichische Schlaganfal gesel schaft empfiehlt, keine Lyse durchzuführen, wenn Rivaroxaban im Plasma nachweisbar ist. 5.3 Überdosierung von Rivaroxaban
Wenn unklar ist, ob eine Einnahme erfolgte, und/oder an der Notfall: 72-jährige Patientin, Suizidversuch mit Rivaroxaban
Einrichtung die entsprechenden Labortests nicht durchgeführt 7 Tbl. à 20mg. Intrazerebrale Einblutung in altes Infarktareal werden können, wird ebenfal s von der Lyse abgeraten.
mit klinischer Insultsymptomatik.
Rivaroxaban 1x 20mg wegen Vorhofflimmerns (hohes Risiko
5.5 Akutes Abdomen
bei bereits stattgehabtem A.-cerebri-media-Insult).
Notfall: 64-jährige Patientin, akutes Abdomen mit Ileus
Labor: Der Quick-Wert beträgt 39%, die INR 2,11, die aPTT 36',
die TZ 17'. Die Rivaroxaban-Spiegel (Biophen® DiXa-I, chromoge- Rivaroxaban 1x 20mg seit Jänner 2013 zur Langzeit prophy-
ner Anti-Xa-Assay, Fa. Hyphen BioMed) fal en von initial 0,25μg/ laxe nach Pulmonalembolie.
ml innerhalb von ca. 24 Stunden auf unter 0,05μg/ml ab. Sonstige Erkrankungen: Jänner 2012 Pulmonalembolie
Management: 2.000 IE PKK
bei primärem Peritonealkarzinom und Endometriumkarzinom; Innerhalb von 21 Stunden nach Intoxikation sind die Antikoagulation mit 2x 10.000IE Dalteparin; Chemotherapie Gerinnungswerte (Quick/INR) wieder normal.
mit Carboplatin/Docetaxel; seit September 2012 Bevacizumab Antikoagulation: Rivaroxaban pausiert; Wiederaufnahme
als Erhaltungstherapie. der Antikoagulation von psychiatrischem Konsil abhängig.
Management: Akuter Eingriff (Dg.: Dünndarmnekrose auf-
Verlauf: Der klinische Verlauf war unspektakulär, die Blutung
grund von Torsion ➝ Dünndarmresektion). Die intraoperative vergrößerte sich nicht, es kam auch zu keinen weiteren Blutstil ung gestaltet sich schwierig. Das Hb fäl t von 15,0g/dl Blutungen. Der weitere Verlauf gestaltete sich günstig.
auf 10,4g/dl ab. Postoperativ findet sich in der CT ein Hämatom (Dieser Fall wurde von Hans-Peter Haring vorgestel t.) von 13 x 11cm; der minimale Hb-Wert liegt bei 7,4g/dl, die Patientin erhält insgesamt acht Erythrozyten konzentrate.
Verlauf und Antikoagulation: Zunächst wurde ein kon-
os erung – derzei servatives Vorgehen unter niedrig dosierter Antikoagulation mit Dalteparin und antibiotischer Therapie versucht. Am 23. postoperativen Tag musste jedoch bei fehlender Besserung eine Relaparotomie mit Entfernung eines infizierten Häma- toms durchgeführt werden.
(Dieser Fall wurde von Reinhold Függer vorgestel t.) Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte
Supplementum ■ August 2013 7 die Blutungsquel e lokalisiert und gesto ei dringlicher Indikation (Level 2, z.B.: septische Bezüglich al fäl iger Gerinnungsprobleme wird nach Niere, Hohlorganperforation, Mesenterialischämie dem Prinzip „Zuwarten und Damage-Control" vor- gegangen. Spezifische Maßnahmen hinsichtlich t kaum mehr relevante Notfall: 32-jähriger Patient, Polytrauma nach Verkehrsunfall;
Notfall: 49-jähriger, massiv adipöser Patient (BMI 38kg/m2)
Patient kommt intubiert beatmet, hämodynamisch und re- wird auf der Intensivstation zur Evaluierung bezüglich einer spiratorisch instabil, mit einer Pupillendifferenz links > rechts Kunstherzimplantation (Auswurffraktion 5%) evaluiert. und instabilem Thorax; Verletzungen am Ellbogen, am Rivaroxaban 1x 15mg wegen Vorhofflimmerns.
Daumen, eine offene Oberschenkelfraktur sowie eine Labor: Hb 13,6g/dl, Thrombozyten 150G/l, CRP 10,4mg/dl,
Schwellung und Verhärtung des linken Unterschenkels.
Harnstoff 76,7mg/dl, Kreatinin 1,68mg/dl, KrCl 46,2ml/Min, Anamnese: Erhebung, wie zumeist in der Traumatologie,
GPT 55U/l, GOT 53U/l, Gamma-GT 667U/l, Cholinesterase nicht möglich.
2,88kU/l, ALP 179U/l , LDH 250U/l. Normotest 51%, aPTT 41,9", Management: Insgesamt 14 relevante Diagnosen, u.a.
TZ 13,6", Fibrinogen 584mg/dl, Antithrombin 85%, Anti- Hirnödem, beidseitiger Pneumothorax, Herzkontusion, Xa-Einheiten (NMH) 0,37IE. Thrombelastographie (ROTEM®): Ruptur von Leber und Milz, Ruptur des Iliosakralgelenks und normale Werte.
Schambeinfraktur, Luxationsfraktur des El bogens, Fraktur des Verlauf: Intraoperativ mussten lediglich ein Thrombozyten-
Acetabulums sowie Frakturen der unteren Extremität. Bei konzentrat sowie 3.000 IE eines PKK verabreicht werden.
massiver freier Flüssigkeit intraabdominel Laparotomie mit (Dieser Fall wurde von Barbara Steinlechner vorgestel t.) Splenektomie, Leberübernähung und Applikation von TachoCombTM. Anschließend, nach Erreichen der hämo- dynamischen Stabilität, Stabilisierung der Extremitäten, anamnese (Plättchenhemmer,r CYP3A4-Inhibitoren, Beseitigung des Kompartmentsyndroms links, Versorgung der Oberschenkelfrakturen links, Versorgung des El bogens Blutungsrisiko präoperativ anhand des HAS-BLED- links mit Verschraubung, Versorgung der offenen Daumen- end gelenks-Luxationsfraktur mit Bohrdraht.
(Dieser Fall wurde von Stefan Marlovits vorgestel t.) Empfehlung: Bei einem Po
men hat, streng nach folgendem Algorithmus der t lbar präoperativ (Dosis- 8 Supplementum ■ August 2013 Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte
Sonstige Erkrankungen: bekannte KHK mit Mehrgefäß-
Der Hb-Zielwert liegt bei 7–9g/dl.
erkrankung, Diabetes mel itus, Hypertonie, Hyperlipidämie, Point-of-care-Tests (ROTEM®, Multiplate®) prä-, intra- und postoperativ haben keinen spezifischen Stel enwert zur Labor: CPK 92U/l, Troponin negativ, Kreatinin 1,1mg/dl, GFR
Überwachung von mit Rivaroxaban antikoagulierten Pati- enten. Ihre Verwendung sol den geltenden Maßnahmen der Management: 600mg Clopidogrel und 500mg ASS i.v., wei-
Routineversorgung des jeweiligen Zentrums entsprechen. ters im Rahmen der Koronarangiographie 5.000 IE unfraktio-niertes Heparin und Abciximab. Es wird von rechts inguinal 5.8 Angiointerventioneller Eingriff bei pAVK III–IV
ein Drug-eluting-Stent implantiert.
Notfall: 84-jährige Patientin hat seit dem Vortag Schmerzen in
Verlauf: Postinterventionel Patientin kardial beschwerdefrei
der linken Wade beim Gehen. In der Nacht starker Ruheschmerz mit unauffälligem EKG. Allerdings bestehen Schmerzen und der linken unteren Extremität mit kaltem, teilweise lividem Schwel ung der rechten Leiste und ein massives Hämatom. Vorfuß und blassen Zehen. Zustand nach zweimaliger Katheter- Sonographisch findet sich ein Pseudoaneurysma mit relativ revaskularisation der linken UE inklusive Stents; st.p. Schritt- breitem Stichkanal. Es erfolgt eine – initial scheinbar erfolg- macherimplantation und Aortenklappen ersatz (Bioprothese). reiche – Thrombininjektion. Das Pseudoaneurysma besteht Rivaroxaban 1x 20mg wegen Vorhofflimmerns; letzte Ein-
jedoch weiter, so dass nach neuerlicher Angiographie von nahme um 7 Uhr früh.
der kontralateralen Seite schließlich ein Stent-Graft implan- Labor: PTZ 65%, INR 1,28, aPTT 32,3'', KrCl 64ml/Min.
tiert werden muss, mittels dessen die Okklusion des Management: Da bei der Patientin eine kritische Ischämie der linken UE besteht, wird primär der Entschluss zur (Dieser Fall wurde von Martin Schil inger vorgestel t.) Revaskularisation gefasst, da bei durch Rivaroxaban beein-flusster plasmatischer Gerinnung das chirurgische Vorgehen Empfehlung: Bei kardiologisch-interventionellen
als risikoreicher eingestuft wird.
Verlauf: Da die Muskelenzyme normal waren, wurde nach
Heparin und einem Thro zwölf Stunden die plasmatische Gerinnung kontrol iert und bei normaler PTZ ein Lysekatheter gelegt. Die Lyse wurde problemlos und erfolgreich durchgeführt. Wäre eine soforti- ge Intervention vonnöten gewesen, wäre die Entscheidung in Richtung Aspiration bzw. primäre Stentimplantation ge-gangen.
(Dieser Fall wurde von Marianne Brodmann vorgestel t.) 5.10 Pathologische Gerinnungstests
Bei einem Patienten wird ein großer Gerinnungsstatus ange- fordert. PTZ, Normotest und Thrombinzeit sind normal. Die aPTT ist in drei verschiedenen Testsystemen verlängert. Hier ist u.a. ein Faktormangel oder das Vorhandensein eines Lupus- sol te versucht werden, den Thrombus unter vol er hemmstoffs zu erwägen. Aufgrund des Wirk mecha nismus von Rivaroxaban am Faktor Xa ist eine Beeinflussung der aPTT so- wie der PTZ und auch verschiedener Einzel faktoren tests zu er- warten. Al erdings ist zu bedenken, dass durch die Zusammen- setzung der verwendeten Reagenzien die Empfindlichkeit der denen Notwendigkeit für eine Tr T ipletherapie keine PTZ als auch der aPTT auf Rivaroxaban unterschiedlich ausge- Option dar,r weil diese mit einem stark erhöhten prägt ist [14-16]. Oft findet man eine (unterschiedlich starke) Unterschätzung von Einzelfaktor aktivitäten [17], was leicht zur entsprechenden Fehl inter pretation eines Gerinnungs-befundes führen kann. Bezüglich des Einflusses von Rivaroxaban auf die verschiede- 5.9 Kardiointerventioneller Eingriff bei akutem
nen Gerinnungstests ist zu sagen, dass eine Bestimmung im Talspiegel am ehesten relevante Werte ergibt. Eine Lupus- Notfall: 63-jährige Patientin mit akutem Koronarsyndrom
hemmstoff-Diagnostik sol te hingegen unter Rivaroxaban Rivaroxaban 1x 20mg wegen Vorhofflimmerns; letzte
wegen der hohen Wahrscheinlichkeit falsch positiver Einnahme wahrscheinlich am Vortag. Resultate nicht durchgeführt werden [18].
Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte
Supplementum ■ August 2013 9 Beim beschriebenen Patienten wurde ein erhöhter Anti-Xa- Die kurze Halbwertszeit von Rivaroxaban (5–9 Stunden bei Wert gefunden, der auf die Einnahme von Rivaroxaban zu- Jüngeren, > 11–13 Stunden bei Älteren) ist für das Management rückzuführen war.
von Blutungen und Notfäl en von besonderer Bedeutung (Dieser Fall wurde von Peter Quehenberger vorgestel t.) und sol te immer in den Entscheidungsweg einfließen. In schwerwiegenden Fäl en und/oder Verläufen kann der Nachweis einer Faktor Xa-Hemmung mittels chromogenen Tests in Erwägung gezogen werden. Eine nicht nachweis bare Anti-Xa-Aktivität schließt eine klinisch relevante Faktor- Xa-Hemmung durch Rivaroxaban mit hoher Wahrscheinlichkeit Es gibt kommerziel erhältliche Gerinnungstests, mit denen die Anti-Xa Wirkung von Rivaroxaban erfasst werden kann (z.B. Biophen® DiXa-I, Fa. Hyphen BioMed). Die routinemäßige Verwendung dieser Tests bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten ist nicht indiziert. Es ist unbekannt, ob und in wel-chem Ausmaß das Ergebnis dieser Tests mit einem Blutungs- Rivaroxaban ist ein potentes gerinnungshemmendes risiko oder einem Thrombo embolierisiko korreliert. Daher gibt Medikament, für das sämtliche grundsätzlichen Regeln und es auch keine sichere Indikation für die Ver wendung dieser Maßnahmen für die Behandlung von Patienten mit Anti- Tests in anderen klinischen Situationen. Im Fal von komplexen koagulanzien gelten. Dazu zählen: und klinisch schwerwiegenden Verläufen kann die Durch-führung dieser Tests in Erwägung gezogen werden.
Erstel ung von zentrumsbezogenen Richtlinien sowie eines Sol ten die Laborkontrol en sehr rasch (innerhalb von zwei Kenntnis der Blutgruppe des Patienten Stunden) nach Einnahme von Rivaroxaban erfolgen, könnten Sicherstel ung des Vorhandenseins von Blutprodukten und die Gerinnungs tests noch normal oder nur grenzwertig ver- ändert sein. Gegebenen fal s empfiehlt sich eine Kontrolle im Management des Patienten basierend auf dem Blutungs– und Thromboserisiko Interdisziplinäre Allgemeine Tipps für die Praxis
Tabel e 5 gibt einen Überblick über Maßnahmen im Fal von Blutungen Indikation für Rivaroxaban exakt prüfen bei Patienten, die mit Rivaroxaban Kontraindikationen streng beachten behandelt werden. Grundsätzlich Dosierung entsprechend Indikation und Nierenfunktion; Nierenfunktion sind Maßnahmen bei Blutung un- überwachen und sicherstellen ter Rivaroxaban in zwei Kategorien Standardisierte Gerinnungs- und Blutungsanamnese erheben Niedrigere Dosis von Rivaroxaban (15mg) bei Patienten mit erhöhter al gemeine Maßnahmen, die im Blutungs neigung in Erwägung ziehen Prinzip bei al en Blutungen in Kombination von Rivaroxaban mit thrombozytenfunktionshemmenden mehr oder weniger analoger Substanzen aufgrund der erhöhten Blutungsneigung nur mit Vorsicht Weise gelten (hier verweisen wir Rivaroxaban plus duale Thrombozytenfunktionshemmung nicht empfohlen* speziel auch auf die Empfehl- NSAR mit langer Halbwertszeit (Retardpräparate) aufgrund ihrer thrombo- ungen der European Society of zytenfunktionshemmenden Wirkung nicht oder nur kurzzeitig verwenden Anaesthesio logy [19]), Eine automatische Umstel ung von Patienten, die unter VKA geblutet spezifische auf Rivaroxaban ab- haben, auf ein direktes orales Antikoagulans ist nicht immer sinnvol gestimmte prohämostatische Bei Anforderung von Gerinnungstests sol te eine Angabe der letzten Maßnahmen, die je nach Schwere- Rivaroxaban gabe und -dosis erfolgen.
grad der Blutung unterschiedlich *) Außer bei Rivaroxaban 2,5 mg 2x tgl. in der Indikation akutes Koronarsyndrom 10 Supplementum ■ August 2013 Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte
Tab. 5: Maßnahmen bei Blutung unter Rivaroxaban
Einschätzung des Schweregrades der Blutung und des Thromboserisikos Lokalisation der Blutung Kompression/Intervention/Operation Überwachung des Patienten (zumindest Pulsoxymetrie u./o. direkte Aufsicht) Kreislaufstabilisierung, Hypertoniemanagement Erythrozytenkonzentrate Andere Blutprodukte (Thrombozytenkonzentrat, FFP, Fibrinogen) bei Verlust- oder Verdünnungskoagulopathie bei Hypofibrinogenämie Thrombozytenkonzentrat besonders auch bei zusätzlicher Einnahme plättchenfunktionshemmender Tranexamsäure (Cyklokapron®): 3x 2 Tbl. tgl. p.o., 10–30mg/kg i.v. alle 6 h klinisch relevante Blutung
1. Dosis/Zeitpunkt der letzten Einnahme von Rivaroxaban feststellen 2. Rivaroxaban weiter 2. Rivaroxaban verschieben/pausieren 2. Rivaroxaban pausieren 3. Lokale Maßnahmen PTZ, aPTT, Fibrinogen PTZ, aPTT, Fibrinogen 4. Bei anhaltender Blutung und 4. PKK* (25–50IE/kg i.v.) Wirkung von Rivaroxaban: 5. Wenn Blutung nicht sistiert: PKK* (25–50IE/kg i.v.) PKK* wiederholen Rekombinanter Faktor VIIa (90µg/kg) oder FEIBA® (40–80IE/kg) 6. Weitere Maßnahmen je nach Blutverlust/ *) Mit PKK sind hier und auch an anderen Stellen des Textes, soweit nicht anders angegeben, nichtaktivierte 4-Faktoren-Prothrombinkomplex- konzentrate gemeint (s. Text Abschnitt 4) **) Siehe Absatz „Spezifische Gerinnungstests" auf Seite 10 Quelle: Autoren Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte
Supplementum ■ August 2013 11 Rivaroxaban – Management von Notfällen und Blutungen LITERATUR:
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Rivaroxaban. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:Jede 15 mg-Filmtablette enthält 24,13 mg/ 21,76 mg Lactose (als Monohydrat), Liste der sonstigen Bestandteile: Mikrokristal ine Cel ulose, Croscarmel ose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Hypromel ose, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Macrogol (3350), Titanoxid (E171), Eisen(I I)oxid (E172). Anwendungsgebiete: Prophylaxe von Schlaganfäl en und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-val- vulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mel itus, Schlaganfal oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese. Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von re- zidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Klinisch relevante akute Blutungen. Läsionen oder klinische Situationen mit einem signifikanten Risiko einer schweren Blutung, wie z.B. akute oder kürzlich aufgetretene gastrointes- tinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakraniel e Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. unfraktionierte Heparine (UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Apixaban, Dabigatran etc.), außer bei der Umstel ung der Antikoagulationstherapie auf oder von Rivaroxaban (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriel en Katheters zu erhalten. Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind. Schwangerschaft u. Stil zeit. Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise: Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird während der gesamten Behandlungsdauer empfohlen. Die Gabe von Xarelto sol te bei Auftreten einer schweren Blutung unterbrochen werden. Die Anwendung von Rivaroxaban wird nicht empfohlen bei Patienten: mit einer schweren Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min), - die zeitgleich eine systemische Behandlung mit Wirkstoffen, die gleichzeitig stark CYP3A4 und P-gp inhibieren, z. B. Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren, erhalten, - mit einem erhöhten Blutungsrisiko und, da keine Daten vorliegen, bei Patienten: - unter 18 Jahren, - mit künstlichen Herzklappen, - mit einer LE, die hämodynamisch instabil sind oder eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, - die zeitgleich mit Dronedaron behandelt werden. Die Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen bei Patienten: - mit erhöhtem Blutungsrisiko, - mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance 15 - 29 ml/min), - mit einer Nierenfunktionsstörung, wenn gleichzeitig andere Arzneimittel eingenommen werden, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, - die gleichzeitig auf die Gerinnung wirkende Arzneimittel erhalten, - die gleichzeitig starke CYP3A4 Induktoren erhalten. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestina- len Erkrankung kann eine prophylaktische Behandlung erwogen werden. Obwohl die Behandlungm mit Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, können die mit einem kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Test bestimmten Rivaroxaban-Spiegel in Ausnahmesituationen hilfreich sein. Für Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung sowie für Patienten mit einer TVT/LE, deren abgeschätztes Blutungsrisiko überwiegt gelten speziel e Dosisempfehlungen. Xarelto enthält Lactose. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Schwindel, Kopfschmerzen, Augeneinblutungen, Hypotonie, Hämatome, Epistaxis, Hämoptyse, Zahnfleischbluten, gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale u. abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Verstopfung, Durchfal , Erbrechen, Pruritus, Hautrötung, Ekchymose, kutane und subkutane Blutung, Schmerzen in den Extremitäten, Blutungen im Urogenitaltrakt, Nierenfunktionseinsc hränkung, Fieber, periphere Ödeme, verminderte Leistungsfähigkeit, Transaminasenanstieg, postoperative Blutungen, Bluterguss, Wundsekretion. Gelegentlich: Thrombozythämie, al ergische Reaktion, al ergische Dermatitis, zerebrale und intrakraniel e Blutungen, Synkope, Tachykardie, trockener Mund, Leberfunktionsstörung, Urtikaria, Hämarthros, Unwohlsein, Anstieg von: Bilirubin, alkalischer Phosphatase im Blut, LDH, Lipase, Amylase, GGT. Selten: Gelbsucht, Blutung in einen Muskel, lokale Ödeme, Anstieg von konjugiertem Bilirubin, vaskuläres Pseudoaneurysma (gelegentlich beobachtet bei der Präventionstherapie nach einem ACS nach perkutaner Intervention). Häufigkeit nicht bekannt: Kompartmentsyndrom oder (akutes) Nierenversagen als Folge einer Blutung. Inhaber der Zulassung: Bayer Pharma AG, 13342 Berlin, Deutschland. Verschreibungs- /Apothekenpflicht: NR, apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stil zeit und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand der Information: Mai 2013 IMPRESSUM: Medieninhaber (Verleger) und Herausgeber: Verlagshaus der Ärzte GmbH., Nibelungengasse 13, A-1010 Wien, [email protected];
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